Czy stosować się do zapisów Charakterystyki Produktu Leczniczego?

Bogata literatura odnosząca się do zalecania produktów leczniczych poza zarejestrowanymi wskazaniami traktuje głównie o ordynowaniu leków na receptę. Mniej uwagi poświęca się dylematom związanym z ordynacją leków w warunkach szpitalnych – szczególnie w stanach zagrożenia życia.

Foto: pixabay.com

Ze względu na wagę problemu oprzemy się na przykładzie leczenia trombolitycznego udaru niedokrwiennego mózgu.

Artykuł ten w założeniu adresowany jest do lekarzy praktyków, wobec czego zaczniemy od przykładu z codziennej praktyki klinicznej i omówimy dwa warianty tej samej sytuacji.

1) Do oddziału ratunkowego trafia chory lat 81 w towarzystwie córki. Rozpoznano udar niedokrwienny mózgu z niedowładem prawostronnym i afazją. Początek objawów – przed dwiema godzinami, chory dotychczas był sprawny, samodzielny, bez poważniejszych chorób.

Neurolog dyżurny – lekarz A – zapytany o najskuteczniejsze w tej sytuacji leczenie stwierdza, że chory otrzyma kwas acetylosalicylowy, natomiast nie wolno mu wdrożyć leczenia lekiem Actylise (rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu, rtPA), ponieważ chory przekroczył wiek 80 lat, a w takich przypadkach charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) zabrania stosowania tego typu leczenia.

Córka nie zgadza się z tą decyzją i argumentuje, że ojciec przed udarem był aktywny, w dobrym stanie fizycznym i psychicznym i wie , że leczenia przyczynowe rtPA może istotnie zmniejszyć ryzyko skrajnie ciężkiego, trwałego inwalidztwa. Wiadomo jej, że szanse na uzyskanie dobrego i bardzo dobrego efektu leczenia po zastosowaniu rtPA u osób powyżej 80 roku życia są o około 50% większe niż bez tego leczenia. [1]

Pomimo tego lekarz stwierdza, że zgodnie z prowadzonym w szpitalu przez prawnika szkoleniem obowiązuje go zapis ChPL, a na groźbę, że zostanie przez rodzinę pozwany odpowiada, że szpitalni prawnicy „z pewnością go wybronią”.

2) Analogiczna sytuacja – lekarz B – podejmuje decyzję o leczeniu, uzyskuje dobry wynik terapii – remisję objawów; jednak już po opuszczeniu przez chorego szpitala rodzina skarży lekarza o przeprowadzenie eksperymentu leczniczego.

W poniższym artykule postaramy się odpowiedzieć na pytanie, który z lekarzy postąpił słusznie, który naraził się na odpowiedzialność zawodową, cywilną lub karną?

Ordynację leczenia w polskim prawie określa szereg przepisów, najważniejsze z nich to:

• Ustawa z dnia 5 grudnia 1996 r. o zawodach lekarza i lekarza dentysty (UoZLiLD), Dz.U. 1997 nr 28 poz. 152 (tekst ujednolicony).
• Art. 4. Lekarz ma obowiązek wykonywać zawód, zgodnie ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej, dostępnymi mu metodami i środkami zapobiegania, rozpoznawania i leczenia chorób, zgodnie z zasadami etyki zawodowej oraz z należytą starannością.
• Kodeks Etyki Lekarskiej (KEL) (pomijamy w tym artykule kwestię, czy KEL jest aktem normatywnym – zainteresowanych odsyłamy do orzecznictwa Sądu Najwyższego, dla potrzeb tego artykułu pozostaniemy przy stanowisku, że obowiązuje on lekarzy praktykujących na terenie RP)
• Art. 2. ust. 2. Najwyższym nakazem etycznym lekarza jest dobro chorego – salus aegroti suprema lex esto. Mechanizmy rynkowe, naciski społeczne i wymagania administracyjne nie zwalniają lekarza z przestrzegania tej zasady.
• Art. 4. Dla wypełnienia swoich zadań lekarz powinien zachować swobodę działań zawodowych, zgodnie ze swoim sumieniem i współczesną wiedzą medyczną.
• Art. 18. 1. Lekarz ma prawo i obowiązek doskonalenia zawodowego, w szczególności w różnych formach kształcenia podyplomowego.

Powstaje zatem pytanie, dlaczego pomimo, że zdaniem wielu ekspertów [2-6] stan prawny jest dość jasny zagadnienie to budzi tyle kontrowersji, a nawet opinii odmiennych ? [7-9].

ChPL jako źródło „całej aktualnej wiedzy medycznej” o produkcie leczniczym

Jak wynika z analizy literatury – jednym z powodów nieporozumień i błędnych interpretacji w tym zakresie jest zdecydowane przecenianie (szczególnie przez pracowników niezawiązanych zawodowo z szeroko rozumianym lecznictwem) znaczenia ChPL wśród różnych źródeł wiedzy medycznej, co powoduje, że dokument ten jest czasem traktowany wręcz jako aktualna wykładnia całej i skończonej wiedzy medycznej.

Dobrze ilustrują ten fakt poniższe cytaty z czasopisma Prokuratura i Prawo (2012) [10]:„Leczenie off-label zgodne z regułą nie stanowi przewinienia zawodowego z art. 53 ustawy o izbach lekarskich”… i dalej autor doprecyzowuje, wyróżniając m.in. sytuacje, kiedy:  „lekarz, nie przewidując możliwości popełnienia przestępstwa, zamierza leczyć off-label, a ma na celu rozszerzenie wiedzy medycznej. Wówczas znajdują zastosowanie procedury badań klinicznych produktu leczniczego i eksperymentu badawczego. Wtedy nie mamy do czynienia z dozwolonym ryzykiem w rozumieniu okoliczności wyłączającej bezprawność czynu, ponieważ brak zagrożenia dla dobra chronionego prawem lub zagrożenie niewielkie wyklucza wyczerpanie znamion czynu zabronionego przy eksperymencie badawczym” lub ”lekarz, jeżeli nie przewiduje możliwości popełnienia przestępstwa i nie ma na celu rozszerzenia wiedzy medycznej, może leczyć off-label tylko w warunkach stanu wyższej konieczności (ale nie w stanie wyższej konieczności, gdy nie jest nim kolizja obowiązków), czyli w takich sytuacjach, jeżeli dotychczas stosowane metody medyczne nie są skuteczne lub jeżeli ich skuteczność nie jest wystarczająca”.

Autor powyższych cytatów z góry zakłada, że ChPL reprezentuje całości aktualnej wiedzy medycznej w danym zakresie, którą to wiedzę można rozszerzać w ramach badań klinicznych, eksperymentu lub w sytuacji wyjątkowej, gdy dotychczas stosowane metody nie są wystarczające.

Spotykamy się także z – raczej odosobnionym w orzecznictwie – stanowiskiem części środowiska prawniczego, którego wykładnię znajdujemy na łamach Gazety Lekarskiej z 2010 r.: „każdy produkt leczniczy dopuszczony do obrotu na terenie danego kraju, posiada swoją rejestrację, w ramach której określone są ściśle wskazania i zakres, w jakim dany produkt może być stosowny. W związku z tym jako zasadę należy przyjąć, że lekarz rozpoczynający bądź kontynuujący diagnostykę lub terapię nie może użyć do ich przeprowadzenia produktu leczniczego niezgodnie z jego rejestracją” [9].

Jak można zauważyć, wszystkie powyżej podane opinie zakładają, że punktem odniesienia, a więc wykładnią stanu wiedzy medycznej w stosunku do danego leku jest ChPL. Podczas gdy praktyka kliniczna i orzecznictwo sądowe wskazują na coś zupełnie innego (o czym dalej).

Powstaje, zatem zasadnicze pytanie czy istnieje w Polsce akt prawny nakazujący ordynowanie leków wyłącznie wg zapisów ChPL. Odpowiedz na to pytanie, bardzo kompleksowo, rozważana jest w pracach mec. Oskara Lutego [2,3]. Stwierdza on, że „nie istnieje abstrakcyjno-generalny zakaz zapisywania leków niezgodnie z ChPL tzn. niezgodnie z zarejestrowanymi wskazaniami”. Tym samym podanie pacjentowi leku poza zakresem rejestracji nie jest zabronione. W innym ujęciu, można stwierdzić, że nie ma w polskim ustawodawstwie aktu normatywnego, który stwierdziliby, że ze stanu współczesnej wiedzy medycznej wynika, iż leczenie chorego będzie skuteczne wyłącznie w przypadku stosowania leków zgodnie z zarejestrowanymi wskazaniami [2].

Dalej, mec. Luty porusza kolejne zagadnienie: „pozostaje natomiast pytanie czy istnieją sytuacje , w których ordynacja off-label będzie przedmiotem obowiązku lekarza wobec pacjenta”.

Na tak postawione pytanie autor odpowiada: „Lekarz ma obowiązek podjąć leczenie, jeżeli jest ono uzasadnione stanem klinicznym pacjenta oraz związanymi z tym stanem wskazaniem aktualnej wiedzy medycznej – w takim razie jednak przepisanie czy podanie leku off-label stanowi wykonanie obowiązku lekarza, wynikającego z art. 4 ustawy o zawodzie lekarza” [2,3].

Jak wynika z powyższego uzasadniona ordynacja leku off-label jest nie tylko uprawnieniem lekarza lecz nawet jego obowiązkiem. „Niewykonanie tego obowiązku stanowi zatem bezprawne zaniechanie, co wyczerpuje jedną z fundamentalnych przesłanek odpowiedzialności cywilnoprawnej za negatywne następstwa zaniechania lekarza”- cytat za poz. 3.

Autor stwierdza dalej, że „Polski ustawodawca nie zezwala lekarzowi na odstąpienie od obowiązku leczenia ze względu na brak zgodności pomiędzy aktualnym wskazaniem wiedzy medycznej, a statusem rejestracyjnym produktu leczniczego” [3].  Co ważne, nie należy mylić jednak tak rozumianych zaleceń z przeprowadzeniem eksperymentu leczniczego.

Orzecznictwo sądowe

Zagadnienie to posiada już odnośne orzecznictwo zarówno sądów powszechnych, jak i Sądu Najwyższego. Poniżej przytaczamy sentencje wyroków – za Radosławem Tymińskim (2016) – odnoszące się do tego zagadnienia: Wyrok Sądu Apelacyjnego w Warszawie z dn. 14 lutego 2014r (sygn. Akt VI ACa 1000/13):

„ChPL jest jednym z dokumentów niezbędnych w procedurze dopuszczania produktów leczniczych do obrotu, zawiera dane o producencie, składzie, działaniu, dawkowaniu i stwierdzonych zagrożeniach związanych ze stosowaniem konkretnego produktu, nie ma jednak charakteru normatywnego, lecz informacyjny, stwierdzający stan wiedzy o tym środku w określonej chwili. (…) Z uwagi na nieustanny postęp wiedzy medycznej lekarz musi dysponować odpowiednią swobodą umożliwiającą mu stosowanie leków w sposób dostosowany do aktualnych osiągnięć medycyny i potrzeb konkretnego pacjenta”.

Na temat znaczenia zapisów ChPL przy określaniu dawki leku – Wyrok Sądu Najwyższego z dnia 24 listopada 2011r sygn. akt CSK 69/11: „Uprawnienie lekarza do podania na recepcie uznanego za właściwy sposobu dawkowania wynika z tego, że on podejmuje decyzje terapeutyczne i za nie odpowiada, a zatem w żadnym razie nie może być związany sposobem dawkowania leku określonym w charakterystyce produktu leczniczego. Decyzja lekarza określająca sposób dawkowania musi uwzględniać indywidualne potrzeby warunkowane stanem zdrowia konkretnego pacjenta oraz innymi profesjonalnie ocenianymi okolicznościami; gdyby miało być inaczej, to § 8 ust. 1 pkt 2 rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 17 maja 2007 r., uprawniający lekarza do podania na recepcie sposobu dawkowania, byłby całkowicie zbędny albo musiałby prowadzić do absurdalnego wniosku o istnieniu obowiązku lekarza automatycznego powielenia jedynie sposobu dawkowania określonego w charakterystyce produktu leczniczego”.

I podobnie Sąd Najwyższy w Uchwale z dnia 26 października 2011 r., sygn. akt III CZP 58/11: „…powołane w tym kontekście przepisy art. 45 ustawy z dnia 5 grudnia 1996 r. o zawodach lekarza i lekarza dentysty (jedn. tekst: Dz.U. z 2005 r. Nr 226, poz. 1943 ze zm.) oraz art. 10 ust. 1 pkt 11 i art. 11 ust. 1 pkt 4 ustawy z dnia 6 września 2001 r. – Prawo farmaceutyczne nie dają podstaw do przyjęcia, że lekarz przy określeniu sposobu dawkowania leku jest związany sposobem jego dawkowania zawartym w charakterystyce produktu leczniczego.” [4]

Wobec powyższego – bezspornym jest, że aktualny stan prawny nakłada na lekarza obwiązek leczenia zgodnego z aktualną wiedzą medyczną. Należy zatem odpowiedzieć sobie na pytanie co rozumiemy pod pojęciem „aktualna wiedza medyczna”?

Co to jest aktualna wiedza medyczna ?

W przypadku omawianego tutaj leczenia farmakologicznego, wiedza to zawarta jest w: pozaprawnych fachowych wykładniach farmakoterapii; należą do niech: wiedza zawarta w aktualnych referencyjnych podręcznikach farmakologicznych i referencyjnych podręcznikach medycznych; w wytycznych i rekomendacjach towarzystw naukowych oraz grup eksperckich oraz w publikowanych w renomowanych czasopismach naukowych – dużych badaniach i metaanalizach, a także oczywiście w ChPL (będącym informacją producenta i jednym z wielu, ale nie jednym źródłem informacji o leku). Przepisy nie definiują z jakich konkretnie źródeł ma korzystać lekarz, jednak jak podkreśla mec. Tymiński: „za źródło wskazań wiedzy medycznej można uznać jedynie materiał naukowy, przygotowany zgodnie z zasadami wiarygodnej i czytelnie zaprezentowanej metodologii naukowej” [2,3,5].

Oczywiście można zgodzić się z argumentacją, że „wytyczne wytycznym nierówne”, dlatego też wszystkie poważne zespoły ekspertów podają poziom wiarygodności poszczególnych wskazań w swoich wytycznych – zarówno w zakresie jakości (wiarygodności) dowodów naukowych, jak i poziomu rekomendacji.

Np. wiarygodność wysoka, definiowana jest: „Badania kliniczne z randomizacją, bez poważnych ograniczeń; dobrze zaplanowane badania obserwacyjne z bardzo dużymi efektami (lub innymi czynnikami wpływającymi na duże prawdopodobieństwo wiarygodności)”. Dalej stopniuje się jakość dowodów jako: średnią, niską, bardzo niską (np. ta ostania : „Badania kliniczne z randomizacją, z bardzo poważnymi ograniczeniami i niejednorodnymi wynikami; badania obserwacyjne z poważnymi ograniczeniami (np. serie lub opisy przypadków )”.

W zakresie poziomu rekomendacji definiuje się poziom rekomendacji jako silny – gdy korzyści z interwencji przewyższają możliwy niekorzystny efekt, poziom słaby (tj. korzyści z interwencji prawdopodobnie przewyższają niekorzystny efekt, lecz istnieje co do tego znacząca niepewność). Podobnie stopniuje się zalecenia przeciwko danej terapii (poziom silny, słaby itd.) – zjawisko rekomendacji przeciw terapii pojawia się coraz częściej wraz z rozwojem wiedzy medycznej, kiedy przy dokładnej analizie starsze metody terapii okazują się być wątpliwej skuteczności lub powstają nowe terapie znacznie skuteczniejsze.

W piśmiennictwie prawniczym istnieje generalnie zgodność, że stosowanie leków poza ChPL w uzasadnionych przypadkach (czyli zgodnych ugruntowaną wiedzą medyczną) jest dopuszczalne [2-6], oczywiście są też opinie odrębne [7-9], spektrum różnych opinii przedstawiają autorzy w poz. 11.

Środowisko lekarskie w dużej części dotychczas nie przywiązywało szczególnej uwagi do aspektów prawnych diagnostyki i ordynacji terapii, w ostatnich latach sytuacja ta szybko ulega zamianie. Należy jednak zdawać sobie sprawę, że pewne aspekty zagadnień ratowania ludzkiego życia i zdrowia mogą być postrzegane przez środowisko prawnicze w inny sposób niż postrzega to środowisko lekarskie – jako przykład – poniższa argumentacja J. Zajdel:

„Wytyczne praktyki klinicznej niemające charakteru aktów normatywnych są (pod pewnymi warunkami decydującymi o wiarygodności wytycznych) pomocne w rozwiązywaniu problemów spotykanych w codziennej praktyce medycznej i mogą uchronić lekarza przed popełnieniem błędów, które mogą mieć skutki prawne. Wytyczne te nie są jednak bezwzględnie wiążące i należy je traktować jako wskazówki ekspertów co do postępowania medycznego w określonych przypadkach. Należy przy tym pamiętać o ograniczeniu wytycznych, w tym o zasadach interpretacji różnie formułowanych zaleceń oraz o konieczności uwzględniania woli pacjenta” [8].

Oczywiście w realiach pracy lekarzy, przy dynamicznie ewoluującej wiedzy medycznej, trudno byłoby wytycznym wszystkich towarzystw naukowych, wiedzy podręcznikowej czy dużym opracowaniom w renomowanych czasopismach nadawać charakter aktów normatywnych, które z definicji muszą mieć charakter generalny i abstrakcyjny (zawierają one ogólne sposoby postępowania, a konkretniej – reguły wielokrotnego (powtarzalnego) powinnego zachowania) i w sposób oczywisty nie przystają do zdarzeń medycznych charakteryzujących się w wielu przypadkach dużą zamiennością i zależnych od olbrzymiej liczby czynników (często niezależnych od chorego i lekarza). Tak jak trudno oczekiwać aby akt normatywny regulował zachowanie sportowca na boisku w określonej chwili (pomimo, że opisane są „normatywne” zasady gry), czy akt normatywny „Prawo o Ruch Drogowym”, które reguluje zasady ruchu i wymagania wobec kierowcy i pojazdu, nie może opisywać (nakazywać) zachowania kierowcy w konkretnej, unikalnej sytuacji na drodze, choć oczywiście nie oznacza to, że takie zachowanie nie może być ocenione.

Z drugiej strony, w pewnych wybranych sytuacjach szersze wprowadzenie takich aktów uchroniłoby lekarza (lub instytucję) przed niepotrzebną drogą sądową. Po części (i tylko) w zakresie standardów organizacji (a więc aspektów organizacyjnych, sprzętowych, kadrowych – znacznie łatwiejszych i technicznie możliwych do opisania) tego typu akty są już tworzone, patrz np. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 16 grudnia 2016 r. w sprawie standardu organizacyjnego opieki zdrowotnej w dziedzinie anestezjologii i intensywnej terapii.

W codziennej praktyce klinicznej w ocenie wytycznych należy zachować podejście zdroworozsądkowe, mające na uwadze możliwości i uwarunkowanie działania lekarza praktyka. Wytyczne nie są aktami „skończonej i całkowitej” wiedzy czy też normami autorytarnymi, jednak przedstawiają opinie gremium ekspertów, niewątpliwie opracowane bardziej kompetentnie przez specjalistów przedmiotu, niż mógłby uczynić to pojedynczy nawet znakomicie wykształcony lekarz. W sytuacji klinicznej, szczególnie stanów ostrych często spotykanych w szpitalach, niewątpliwie oparcie się na wiedzy pochodzącej z wytycznych daje zarówno lekarzowi, jak i choremu dużo większą szansę na uzyskanie optymalnego w danych warunkach efektu leczenia. Ponadto istotne jest, że jak twierdzą eksperci „oparcie się na prawidłowo zidentyfikowanym, autorytatywnym źródle powinno zapewnić lekarzowi wolność od odpowiedzialności prawnej” (za O. Luty).

Czy ChPL jest dokumentem wiarygodnym?

Kolejnym zagadnieniem jest wiarygodność ChPL oczywiście są tutaj duże różnice w poszczególnych ChPL-ach – od wzorowo uaktualniających wiedzę, do prezentujących stan wiedzy sprzed 20. i więcej lat, zależne to jest w dużej mierze od poziomu i zaangażowania działów medycznych producentów leków, a czasem także polityki marketingowej producenta.

ChPL preparatu leczniczego Actylise

Wróćmy jednak do przykładu z początku artykułu i pochylmy się na chwilę nad ChPL leku Actylise: Przeciwwskazania i środki ostrożności liczą w ChPL z 2018 – 33 pozycje (w tym co najmniej 17 odnoszących się bezpośrednio do udaru).

W wytycznych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego (PTN 2012 i 2018 – aktualizacja w druku) [12,13], co najmniej siedem przeciwwskazań zostatało wyłączonych jako nieposiadające uzasadnienia merytorycznego. Problem nie jest banalny gdyż udar mózgu jest trzecią przyczyną zgonów na świecie i główną przyczyną ciężkiego inwalidztwa po 40 r.ż. [14]. Można więc stwierdzić, że zagadnienie leczenia udarów dotyczy jednego z najistotniejszych problemów medycyny współczesnej.

Sytuację opisaną w tym artykule można traktować jako modelową w aspekcie rozważań o ChPL, gdyż produkt leczniczy Actylise (rtPA) jest jedynym zarejestrowanym na świecie lekiem, stosownym przyczynowo w ostrej fazie udaru (pomijamy kwestie trombektomii mechanicznej – procedury w chwili pisania artykułu nadal powszechnie nie refundowanej w Polsce i nie związanej ze stosowaniem konkretnego leku). Jak napisano powyżej, część nieprozumień odnośnie pozycji dokumentu jakim jest ChPL powstaje na tle wykładni „aktualnej wiedzy medycznej”.

Podstawa rejestracji Actylise opiera się na badaniach z 1995 roku (badanie NINDS 1 i 2), a lek zarejestrowano w Polsce 2003r. [15] Jednak przy głębszej analizie dostrzeżemy, że brane pod uwagę w procesie rejestracji badanie: tj. NINDS, oparte było na analizie (w części 1 i 2) w sumie 624 chorych, w tym tylko 312 chorych leczonych Actylise i takiej samej liczbie chorych, u których zastosowano placebo [15].

Przez ostatnie 23 lata wiedza w zakresie leczenia ostrej fazy udaru poszerzyła się w sposób niewyobrażalny – w bazie PubMed hasła „recombinant tissue plasminogen activator” (rtPA) w aspekcie odnoszącym się do stroke (udar) – występują łącznie, aż w 1559 artykułach naukowych, opublikowanych po 1995 roku.

Autorzy ChPL uzupełnili go, co prawda po roku 1995, o komentarz zawierający streszczenie wyników dwu kolejnych badań: ECASS III i SITS–ISTR (publikacje z roku 2008 (NEJM) i 2010 (Lancet Neurol.)) ale odnoszą się one głównie do poszerzenia tzw. okna terapeutycznego z 3 do 4,5 godzin [16,17]. Trudno zgodzić się , że pozostałe prace w tej dziedzinie nie wniosły nic istotnego do wiedzy na temat stosowania rtPA w udarze mózgu.

Ponadto w omawianym ChPL występują inne trudne do wytłumaczenia na gruncie wiedzy medycznej korekty, i tak: o ile w ChPL z roku 2011 w odniesieniu do leczenia chorych po 80 roku życia widnieje zapis (w pt.4.4.3) – „w przypadku pacjentów powyżej 80 roku życia może występować zwiększone ryzyko krwawień i mniejsza korzyść z leczenia w porównaniu do młodszych pacjentów. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta”, to w roku 2018 odnotowujemy regres w tym zakresie i punkcie 4.3. – „Przeciwskazania” czytamy: „Actilyse nie jest wskazana do stosowania w leczeniu ostrego udaru u pacjentów powyżej 80 roku życia” [18,19].

Autorowi intersującemu się tą dziedziną wiedzy nie są znane żadne nowe badania mogące uzasadniać takie zamiany w ChPL. Wręcz przeciwnie – największa (i bardzo poprawna metodologiczne) dotychczas opublikowana metaanaliza obejmująca łącznie dziewięć badań klinicznych spełniających najwyższe standardy i obejmująca 6756 chorych, z tej liczby 3391 leczonych rtPA, wskazuje jasno, że chorzy po 80 roku życia odnoszą korzyść z leczenia: wykazano o 56% większe szanse na uzyskanie korzystnego efektu leczenia, niż u nie leczonych rtPA w tej grupie wiekowej [1]. Oczywiście leczenie osób w wieku podeszłym ma także swoje biologiczne ograniczenia, ale wg badań Mayo Clinic dopiero ok. 93 roku życia ta przewaga chorych leczonych rtPA nad nieleczonymi zanika – głównie ze względu na relatywnie krótki spodziewany okres przeżycia, jednak ciągle nielogicznym wydaje się ustawianie radykalnej granicy wieku na poziomie 80 lat [20].

Dokument ten stoi w sprzeczności także z ugruntowaną wiedzą medyczną w wielu innych punktach, przykładowo dotyczy to m.in.: leczenia chorych z przebytym już poprzednio udarem i cukrzycą – gruntowna analiza, opublikowana w renomowanym czasopiśmie Neurology – przeprowadzona na 5411 chorych z cukrzycą, 5019 chorych z udarem w wywiadzie i 1141 chorych z cukrzycą i udarem w wywiadzie łącznie – nie wykazała różnicy w efekcie leczenia, autorzy nie stwierdzili także różnic w populacji powyżej i poniżej 80 r.ż. W konkluzji autorzy wykazują, że nie stwierdzono żadnych statystycznie istotnych dowodów naukowych aby wykluczać tych chorych (z udarem w wywiadzie i cukrzycą) z terapii trombolitycznej [21] .

Należy tutaj przypomnieć, że rejestrację leku producent oparł na badaniu gdzie leczono tylko 312 osob i tyle samo w grupie kontrolnej, pomimo to odnośny zapis uaktualniający te i inne wyżej wymienione ustalenia z zakresu wiedzy medycznej nie znalazł się w aktualizacji ChPL.

Inne przykłady to leczenie chorych z przemijającym niedokrwieniem mózgu w wywiadzie, z małymi tętniakami niepękniętymi i niezabezpieczonymi (do 10 mm średnicy) i szereg dalszych. Specyfika artykułu nie pozwala na szczegółowe omawiane wszystkich zagadnień z tym związanych (zainteresowanych odsyłamy do mających się niebawem ukazać rekomendacji Polskiego Towarzystwa Neurologicznego autorstwa członków Sekcji Chorób Naczyniowych Mózgu) i odnośnej literatury [1,13,22,26].

Na świecie w wytycznych różnych towarzystw naukowych, wraz ze wzrostem dowodów naukowych, obserwuje się wyraźny trend do zmniejszania liczby przeciwwskazań do trombolizy. Trend ten znajduje odzwierciedlenie między innymi w brzmieniu wytycznych American Heart Association / American Stroke Association (AHA/ASA) oraz szczegółowych omówieniach także traktujących o badaniach przeprowadzonych w Polsce [22-26].

Podsumowując tę cześć rozważań należy za mec. Lutym stwierdzić, że „brak jest szczegółowej regulacji prawnej, która odnosiłaby się do wewnątrzszpitalnych zaleceń podania leków pacjentom hospitalizowanym. Żadne z przepisów nie wymagają aby dla ważnego i skutecznego wykonania przez lekarza kompetencji do zlecenia leku (w jakiejkolwiek formie), produkt leczniczy został przepisany zgodnie z zarejestrowanymi wskazaniami”, i dalej: „brak jest jakichkolwiek szczegółowych reguł, które ograniczyłaby by prawo lekarza do zlecania produktu leczniczego wybranego przez siebie, oczywiście przy uwzględnianiu ustaleń diagnostycznych i terapeutycznych w konkretnym przypadku z zachowywaniem prawnych i poza prawnych dyrektyw lekarskiej staranności. Wniosek ten odnosi się też do terapii z wykorzystaniem produktów leczniczych poza zarejestrowanymi wskazaniami” [3].

Kolejnym problem istotnym dla lekarza praktyka i podważającym znacznie ChPL jako źródła „całej wiedzy medycznej” o leku jest fakt, że treść zarejestrowanych wskazań, przeciwwskazań i działań ubocznych itd. może być różna w ChPL różnych produktów generycznych.

Tu kolejny przykład z praktyki klinicznej: u chorego z padaczką, który był leczony levetiracetamem, stwierdzono przewlekłą hiponatremię; jako jedną z przyczyn hiponatremii brano pod uwagę działanie uboczne leku. Sprawdzono zapisy w ChPL dwóch produktów zawierających tą substancję aktywną oraz w ulotce dla pacjenta (ulotce leku, którym dysponował oddział) nie znaleziono wzmianki o możliwości tego typu działania leku. Podczas rozmowy z lekarzem, który stwierdził, że nie znalazł tego typu objawów ubocznych w ChPL, matka chorego przedstawiła ulotkę innego produktu generycznego tego leku – z opisaną tam hiponatremią jako efektem ubocznym.

Późniejsza analiza wykazała, że na siedem (!) zapisów sprawdzonych w ChPL-ach produktów generycznych i ChPL leku oryginalnego – tylko w jednym (produkcie generycznym) wymieniony jest ten objaw uboczny. Pomijając fakt, że lekarz nie może mieć zaufania do tak konstruowanych dokumentów, jak podkreśla O. Luty; „nie wolno zapominać, że ChPL może okazać się również chybiony pod względem negatywnym, tzn. nie zawierać istotnych ostrzeżeń przed ujawnianiem zagrożeń związanych ze stosowanym leku”. Podobną opinię prezentuje też P. Kwinta, stwierdzając : „ciągły potęp nauk medycznych (…) powoduje, że informacje zwarte w ChPL będących podstawowymi dokumentami wymaganymi do rejestracji leku, mogą być w pewnych okolicznościach nieaktualne” [3,27].

ChPL a refundacja

Na koniec kwestia refundacji leków – od kilku lat w „Wykazach leków refundowanych…” podawanych w obwieszczeniu Ministra Zdrowia pojawiają się – na podstawie art. 40 ustawy o refundacji – zapisy o objęciu refundacją leku w zakresie wskazań nieopisanych w ChPL.

Mec. Oskar Luty ponownie słusznie zwraca uwagę, że „gdyby obowiązywał ustawowy zakaz ordynowania off-label, to wskazany art. 40 nie miałby sensu, ponieważ wykonanie kompetencji w nim określonej (refundacja danego leku we wskazaniu off-label) nie mogłaby przełożyć się na indywidualne decyzje lekarza, ponieważ chorym nie wolno byłoby ordynować takiego leku poza zarejestrowanymi wskazaniami. Taki wynik interpretacji – dodaje mec. Luty – „stałby zatem w sprzeczności z założeniami, że przepisy pochodzą od racjonalnego ustawodawcy”.

Należy także zauważyć, że zgodnie z obowiązującym przepisami lekarz nie tylko może, ale ma obowiązek przepisać lek z adnotacją o odpowiednej refundacji , jeżeli chory spełnia tej refundacji kryteria.

Ordynacja leku poza ChPl a eksperyment leczniczy

Pojawiła się także opinia, że zastosowanie leku poza wskazaniami rejestracyjnymi jest eksperymentem leczniczym [10]. Należy więc się zastanowić, co to jest eksperyment leczniczy?

UoZLiLD w art. 21 definiuje to zagadnienie:

1. Eksperyment medyczny przeprowadzany na ludziach może być eksperymentem leczniczym lub badawczym.
2. Eksperymentem leczniczym jest wprowadzenie przez lekarza nowych lub tylko częściowo wypróbowanych metod diagnostycznych, leczniczych lub profilaktycznych w celu osiągnięcia bezpośredniej korzyści dla zdrowia osoby leczonej. Może on być przeprowadzony, jeżeli dotychczas stosowane metody medyczne nie są skuteczne lub jeżeli ich skuteczność nie jest wystarczająca.
3. Eksperyment badawczy ma na celu przede wszystkim rozszerzenie wiedzy medycznej. Może być on przeprowadzany zarówno na osobach chorych, jak i zdrowych. Przeprowadzenie eksperymentu badawczego jest dopuszczalne wówczas, gdy uczestnictwo w nim nie jest związane z ryzykiem albo też ryzyko jest niewielkie i nie pozostaje w dysproporcji do możliwych pozytywnych rezultatów takiego eksperymentu.

Mec. Luty stwierdza, że „w najnowszym piśmiennictwie ponosi się zasadnie, że eksperymentem jest tylko i wyłącznie takie działanie, które charakteryzują dwie cechy: nowatorstwo (brak dostępnej wiedzy pozwalającej na przewidzenie rezultatu eksperymentu oraz metoda (…) – pozwalająca na właściwą ocenę reakcji organizmu chorego na zastosowane leczenie [3].

Wobec powyższego zlecenie leku off-label w oparciu o aktualną wiedzę medyczną nie jest eksperymentem leczniczym, ze względu na brak elementu nowatorstwa.

Ponadto w literaturze zauważa się, że w ordynacji leczenia konieczne jest dostosowanie wyboru terapii do aktualnych wytycznych, standardów lub danych fachowych opartych na solidnych dowodach naukowych i rzetelnych opiniach medycznych, w tym informacji publikowanych w renomowanych czasopismach medycznych, recenzowanych na zasadzie peer-review. Można przyjąć, że uwzględnienie tych aspektów przy leczeniu off-label będzie, co do zasady działaniem starannym [2,3].

Oczywiście zastosowanie leku wobec braku lub niedostateczne ugruntowanej wiedzy medycznej wypełnia definicję eksperymentu leczniczego i wymaga specjalnego i odrębnego postępowania.

W przedstawionym przykładzie ChPL leku Actylise część przeciwwskazań nie była oparta na dowodach naukowych i – przepuszczalnie – mogła stanowić swoistą próbę zabezpieczenia się producenta przed potencjalnie możliwymi powikłaniami. O ile taka postawa może być – do pewnego stopnia – zrozumiała przy wprowadzaniu leku do obrotu, zatem przy niewielkim doświadczeniu z jego stosowaniem, o tyle brak aktualizacji do aktualnego stanu wiedzy po 15 latach od rejestracji można taktować jako uchybienie narażające zarówno pacjenta na nie otrzymanie optymalnej terapii, jak i lekarza na niepotrzebne działanie terapeutyczne off-label.

Wracając do przypadku prezentowanego na początku artykułu, można chyba już śmiało odpowiedzieć, że leczenie podjęte przez lekarza „B” (włączenie leczenia rtPA) było wyborem poprawnym, nie było zarazem eksperymentem leczniczym, wobec czego ewentualna skarga zachłannych krewnych powinna zostać oddalona. Lekarz „A” natomiast w świetle linii orzeczniczej sądów w Polsce (częściowo przedstawionej w niniejszym artykule), może być narażony na odpowiedzialność cywilną (pozostaje zagadnieniem dla sądów lekarskich czy także zawodową?).

W podsumowaniu można ponownie zacytować opinię eksperta : „lekarz ma nie tylko prawo ale i ustawowy obowiązek ordynować pacjentom – w uzasadnionych przypadkach – leki na zasadzie off-label. Niewykonanie tego obowiązku stanowi zatem bezprawne zaniechanie, co wyczerpuje zatem jedną z fundamentalnych przesłanek odpowiedzialności cywilno-prawej za negatywne następstwa zdrowotne zaniechania lekarza po stronie pacjenta, trzeba przy tym pamiętać, że uzasadnienie zlecenia leku off-label stanowi zawsze tylko dobro konkretnego pacjenta, nie zaś grupy pacjentów. A prawidłowym uzasadnieniem do takiego działania będzie dążenie do poprawy zdrowia i ochrony życia chorego, zgodnie ze stanem aktualnej wiedzy medycznej”[3].

Takie przedstawienie zagadnienia ordynacji leków off-label wcale nie zwalnia lekarza z odpowiedzialności, wręcz przeciwnie nakłada na niego obowiązek dobrej znajomości najnowszej wiedzy w reprezentowanej przez siebie dziedzinie.

Jednoczesnej należy przypomnieć, że w sytuacjach trudnych należy korzystać z opinii innego specjalisty, a w ośrodkach lecznictwa zamkniętego (a także otwartego tam gdzie to możliwe) – najlepiej z opinii konsylium (niestety w pewnych środowiskach medycznych jest to zanikający zwyczaj – a szkoda bo bywa on bardzo przydatny z zawodowego, jak i prawnego punktu widzenia). Należy tutaj mieć na uwadze art. 10 KEL, który stwierdza:

Ust. 1. Lekarz nie powinien wykraczać poza swoje umiejętności zawodowe przy wykonywaniu czynności diagnostycznych, zapobiegawczych, leczniczych i orzeczniczych.

Ust. 2. Jeżeli zakres tych czynności przewyższa umiejętności lekarza, wówczas winien się zwrócić do bardziej kompetentnego kolegi. Nie dotyczy to nagłych wypadków i ciężkich zachorowani, gdy zwłoka może zagrażać zdrowiu lub życiu chorego.

Co dalej z ChPL?

Pozostaje pytanie czy można podjąć działania aby poprawić jakość merytoryczną ChPL. Jednym z potencjalnych rozwiązań mógłby być obowiązek kontroli ze strony Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych nad realizacją wymogu aktualizacji w ChPL wiedzy medycznej związanej z zarejestrowanym lekiem. Jednak przy bliższej analizie kwestia ta pozostaje dyskusyjna.

Producent leku może podnosić tutaj zagadnienie wolności gospodarczej, a zmuszanie go do poszerzania wskazań może stać z nią w sprzeczności. W interesie producenta może być nawet zawężanie, a nie rozszerzanie wskazań, jeżeli uzna to za korzystne z punktu widzenia swojej strategii biznesowej (i generalnie ma do tego prawo) .

Ten aspekt omawianego zagadnienia pokazuje po raz kolejny, że treść ChPL może podlegać różnym pozamedycznym wpływom, wobec czego nie może on być wykładnikiem całkowitej i zamkniętej wiedzy medycznej.

Osobnym zagadnieniem jest wpływ na proces rejestracji leków Europejskiej Agencji Leków (ang. European Medicines Agency, EMA). Omówienie tego zagadnienia oraz zjawiska tzw. harmonizowania wskazań i przeciwwskazań rejestracyjnych w poszczególnych krajach Unii Europejskiej, wykracza poza ramy tego artykułu.

Bezspornym jest jednak, że to producent wnioskuje o rejestrację leku podając warunki stosowania produktu. Wydaje się, że pewną poprawę w zakresie wzmocnienia pozycji ChPL jako rzetelnego źródła wiedzy można uzyskać poprzez:

• jak we wszystkich innych opracowaniach fachowych – zobowiązanie twórców ChPL do precyzyjnego podawania źródeł, na których opierają swoje stwierdzenia; a w przypadku braku takich źródeł i przedstawiania jedynie tzw. opinii ekspertów – podanie uzasadnienia,
• podawanie do wiadomości nazwisk, kwalifikacji zawodowych i adresów do korespondencji osób odpowiedzialnych ze strony producenta (ewentualnie także EMA) za treść ChPL.

Prof. dr hab. n. med. Radosław Kaźmierski
Kierownik Kliniki Neurologii i Chorób Naczyniowych Układu Nerwowego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu SP ZOZ MSWiA w Poznaniu im. prof. L. Bierkowskiego

* * *

PIŚMIENNICTWO:

1. Emberson J, Lees KR, Lyden P, Blackwell L, Albers G, Bluhmki E, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2014; 6736: 4–10. doi:10.1016/S0140-6736(14)60584-5.
2. Luty O. Zaniechanie zlecenia produktu leczniczego poza zarejestrowanym wskazaniem a odpowiedzialność cywilna lekarza – cz. I, Prawo i Medycyna 2014 (1): 103–123.
3. Luty O. Zaniechanie zlecenia produktu leczniczego poza zarejestrowanym wskazaniem a odpowiedzialność cywilna lekarza. Obowiązek lecenia leku off-label i konsekwencje jego niewykonania. – cz. II, Prawo i Medycyna 2014 (2): 132–150.
4. Tymiński R. Prawa i obowiązki lekarzy w pytaniach i odpowiedziach. Medical Tribune 2016: 131-134.
5. Tymiński R. Stosowanie leków poza wskazaniami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego. Medycyna Praktyczna 2012; 3: 115-119.
6. Miaskowska-Daszkiewicz K. Prawne aspekty produktów medycznych stosowanych w populacji pediatrycznej. Wokanda Medyczna 2009; 1: 100-101.
7. Zajdel J: Stosowanie produktów leczniczych „off label use” w populacji pediatrycznej – działanie na granicy ryzyka, czy dołożenie należytej staranności? Przegląd Lekarski 2011; 68: 33-39.
8. Zajdel J. Moc prawna standardów medycznych i wytycznych praktyki klinicznej. Medycyna Praktyczna 2010; 5: 119-126.
9. Zajdel J. Stosowanie produktów leczniczych „off-label” – eksperyment medyczny czy działanie zgodne prawem? Gazeta Lekarska. 2010; 12: 36-37.
10. Kanturski J. Leczenie off-label: eksperyment medyczny czy stan wyższej konieczności? Prokuratura i Prawo 2012; 10: 94-99.
11. Kordus K, Śpiewak R. Lekarz wobec ordynacji „off-label” Przegląd Lekarski 2015; 72 : 38-41.
12. Wytyczne Grupy Ekspertów Sekcji Chorób Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego. Neurol. Neurochir. Pol. 2012, 46 (supl. 1): S 1-S 114.
13. Wytyczne Grupy Ekspertów Sekcji Chorób Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego 2018 w druku.
14. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015: 385: 117-171. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61682-2.
15. The NINDS and Stroke rtPA Stroke Study Group. Tissue Plasminogen Activator For Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med. 1995; 333: 1581-1587.
16. Hacke W1, Kaste M, Bluhmki E Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008 ;359(13): 1317-1329. doi:10.1056/NEJMoa0804656.
17. Ahmed N, Wahlgren N, Grond M, Hennerici M, Lees KR, Mikulik R, Parsons M, Roine RO, Toni D, Ringleb P; SITS investigators. Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after an acute stroke: an updated analysis from SITS-ISTR. Lancet Neurol. 2010; 9(9): 866-874. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70165-4
18. Charakterystyka Produktu Leczniczego – Actylise 2011, chpl.com.pl/data_files/2011-08-22_smpc_actilyse_50_mg.pd
19. Charakterystyka Produktu Leczniczego – Actylise 2018, https://www.boehringer-ingelheim.pl/sites/pl/…/chpl_actilyse_20_mg_20180227.pdf
20. Mateen FJ, Nasser M, Spencer BR, et al. Outcomes of intravenous tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke in patients aged 90 years or older. Mayo Clin Proc. 2009; 84(4): 334-338.
21. Mishra N, Ahmed N, Davalos A, Iversen H, Melo T, Soinne L, et al. Thrombolysis outcomes in acute ischemic stroke patients with prior stroke and diabetes mellitus. Neurology 2011; 77: 1866–72. doi:10.1212/WNL.0b013e318238ee42
22. Demaerschalk BM, Kleindorfer DO, Adeoye OM, Demchuk AM, Fugate JE, Grotta JC, et al. Scientific rationale for the inclusion and exclusion criteria for intravenous alteplase in acute ischemic stroke. Stroke 2016; 47: 581–641.
23. Mundiyanapurath S, Hees K, Ahmed N, Wahlgren N, Uhlmann L, Kieser M, et al. Predictors of symptomatic intracranial haemorrhage in off-label thrombolysis: an analysis of the safe implementation of treatments in stroke registry. Eur J Neurol. 2018; 25(2): 340-e11. doi:10.1111/ene.13507
24. Karliński M, Kobayashi A, Członkowska A et al., for the Safe Implementation of Treatments in Stroke–East Registry (SITS-EAST) Investigators Intravenous Thrombolysis for Stroke. Recurring Within 3 Months From the Previous Event. Stroke. 2015; 46: 3184-89. DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.010420
25. Karliński M, Kobayashi A, Mikulik R, Sanak D, Wahlgren N, Członkowska A. Intravenous alteplase in ischemic stroke patients not fully adhering to the current drug license in Central and Eastern Europe. Int J Stroke 2012; 7: 615–22. doi:10.1111/j.1747-4949.2011.00733.x
26. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T et al., 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke. A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2018; 49: e46–e99.
27. Kwinta P. Stosowanie leków poza rejestracją u dzieci – perspektywa lekarza. Przegląd Lekarski 2011; 68: 1-3.