Czy elektroporacja to nadal Święty Graal elektrofizjologii?

Dzięki szybkiemu rozwojowi technologii medycznej mamy coraz lepsze narzędzia terapeutyczne. Naszą rolą jest umiejętne i bezpieczne ich stosowanie z korzyścią dla pacjentów – pisze dr hab. Andrzej Głowniak, profesor Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

Niedawno obchodziliśmy 43. rocznicę pierwszego zabiegu ablacji zaburzeń rytmu serca, wykonanego przez dr. Melvina Scheinmana, który 9 kwietnia 1981 roku pod kontrolą skopii RTG wprowadził cewnik diagnostyczny w okolicę pęczka Hisa, a następnie, po potwierdzeniu lokalizacji na podstawie zapisów wewnątrzsercowych, wykonał pojedynczą aplikację prądu stałego (DC), uzyskując skuteczną ablację łącza A-V.

Zabieg wykonano u pacjenta z utrwalonym, opornym na farmakoterapię migotaniem przedsionków z dominującą tachyarytmią powodującą objawy ciężkiej niewydolności lewokomorowej, zdyskwalifikowanego przez kardiochirurgów od wykonywanego wówczas w podobnych przypadkach chirurgicznego uszkodzenia łącza przedsionkowo-komorowego.

Zanim metoda przezcewnikowej ablacji prądem DC mogła na stałe zagościć w pracowniach kardiologii zabiegowej, została wyparta przez szybko rozwijającą się, skuteczniejszą i bardziej wówczas bezpieczną ablację prądem o częstotliwości radiowej (RF), która rozwijając się niesłychanie szybko, pozwoliła na poszerzenie wskazań do tego zabiegu kolejno o ablację przedsionkowo-komorowych szlaków dodatkowych (choć pierwsze taki zabiegi wykonano jeszcze techniką DC), drogi wolnej łącza A-V, ektopii przedsionkowej oraz komorowej, złożonych komorowych zaburzeń rytmu oraz migotania przedsionków.

Do stosowanego w ablacji prądu RF dołączyły kolejne, nowe źródła energii służącej do niszczenia podłoża arytmii, jak krioablacja, promienie lasera czy fale ultradźwiękowe, w połączeniu z dedykowanymi cewnikami, w tym z pomiarem kontaktu z tkanką oraz z cewnikami typu single-shot stosowanymi do izolacji żył płucnych (PVI) u pacjentów z migotaniem przedsionków.

Wszystkie powyższe metody wykorzystują efekt podniesienia (lub obniżenia, w przypadku krioablacji) temperatury tkanek w celu uzyskania trwałego, zamierzonego uszkodzenia struktur odpowiedzialnych za nawroty zaburzeń rytmu serca. Skuteczność przedstawionych termalnych źródeł energii w uzyskiwaniu trwałego uszkodzenia tkanek jest ograniczona i w większości badań oceniających pacjentów z nawracającą arytmią stwierdzany jest istotny odsetek nawrotów arytmii niezależnie od stosowanej metody.

Dodatkową ich wadą jest brak selektywności tkankowej oraz sam mechanizm zniszczenia tkanki w wyniku martwicy (nekrozy). Niewystarczająca selektywność tkankowa zwiększa ryzyko niezamierzonego uszkodzenia sąsiadujących struktur (collateral damage), co jest istotne w przypadku przebiegających w pobliżu naczyń wieńcowych oraz nerwów. Ponadto zniszczenie komórek mięśnia sercowego w wyniku termalnej nekrozy jest sytuacją niekorzystną, w odróżnieniu od naturalnego mechanizmu śmierci komórki, jakim jest apoptoza.

W przypadku termalnych źródeł energii najczęściej zwiększenie dawki energii w celu podwyższenia skuteczności aplikacji wiąże się jednocześnie ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań. Metoda, która potencjalnie może zmniejszyć tą niekorzystną współzależność pomiędzy skutecznością oraz bezpieczeństwem zabiegu polega na wykorzystaniu zjawiska nieodwracalnej elektroporacji (irreversible electroporation – IRE) w celu uzyskania trwałego, wybiórczego uszkodzenia tkanki mięśnia sercowego.

Zjawisko elektroporacji wykorzystywane było początkowo do ułatwienia transportu do wnętrza komórek określonych substancji (elektrochemioterapia), a od ponad dekady stosowane jest w chirurgii onkologicznej. Polega ono na zwiększeniu przepuszczalności błony komórkowej w wyniku wytworzenia hydrofilnych nanoporów w wyniku krótkotrwałych impulsów pola elektrycznego. Powyżej określonego poziomu energii zmiany te są nieodwracalne i w konsekwencji utraty funkcji selektywnej przepuszczalności błony komórkowej prowadzą do śmierci komórki poprzez uruchomienie mechanizmu apoptozy.

Wracając do wspomnianego na wstępie pierwszego zabiegu ablacji, prawdziwe jest stwierdzenie, że historia kołem się toczy: wracamy po wielu latach do ablacji impulsami prądu stałego. W odróżnieniu od historycznych już zabiegów z wykorzystaniem pojedynczego, relatywnie długiego (milisekundy) wyładowania DC, w celu uzyskania nieodwracalnej elektroporacji stosuje się serię wysokonapięciowych (do 2000 V) krótkotrwałych (nano lub mikrosekundy) jedno- lub dwubiegunowych oraz jedno- lub dwufazowych impulsów elektrycznych (pulsed field ablation – PFA), zsynchronizowanych z EKG w celu zminimalizowania ryzyka indukcji zaburzeń rytmu.

Impulsy te mogą być dostarczane za pomocą elektrod dotychczas stosowanych w ablacji RF, jak PulseSelect (Medtronic Inc., Minneapolis, MN, USA) czy Varipulse (Biosense Webster) lub specjalnie do tego celu zaprojektowanych – jak Farapulse (Boston Scientific, Inc., Minneapolis, MN, USA) czy Sphere360 (Medtronic Inc., Minneapolis, MN, USA).

Krótki czas impulsów wiąże się z brakiem efektu cieplnego, będącego z jednej strony źródłem możliwych powikłań a jednocześnie (jako główny mechanizm uszkodzenia tkanki) przyczyną ograniczonej skuteczności aplikacji w wyniku szybkiego rozproszenia ciepła, zwłaszcza w obszarach o dużym przepływie krwi (zjawisko heat-sink). Krótkie aplikacje prądu DC wpływają też istotnie na skrócenie czasu zabiegu.

Drugą ważną różnicą pomiędzy techniką RFA a PFA jest sam mechanizm uszkodzenia tkanek. W odróżnieniu od wszystkich źródeł energii termalnej, prowadzących do martwicy komórek, nieodwracalna elektroporacja uruchamia naturalny mechanizm śmierci komórki, jakim jest apoptoza. Efektem tego jest jednorodny obszar blizny, bez charakterystycznych dla ablacji RF mikrokrwiaków, nacieków limfocytarnych, mikrozakrzepów w drobnych naczyniach oraz uszkodzeń endothelium.

Główną niedogodnością PFE jest konieczność zastosowania dożylnej analgosedacji, a w przypadku unipolarnej konfiguracji impulsów – również zwiotczenia pacjenta w celu uniknięcia silnych skurczy mięśni szkieletowych podczas aplikacji. Dodatkowym ograniczeniem jest fakt, że obie dostępne obecnie komercyjnie w Polsce platformy PFA (PulseSelect oraz Farapulse) dedykowane są wyłącznie do izolacji żył płucnych u pacjentów z migotaniem przedsionków. Wprawdzie opublikowane badania jednoznacznie dowodzą możliwości wykonania ablacji substratu pozażylnego, jak izolacja tylnej ściany lewego przedsionka, jednak nadal jest to zastosowanie off-label.

Ponadto, liczne przedstawione już wyniki zastosowania punktowej PFA wyglądają bardzo obiecująco i prawdopodobnie znajdą szerokie zastosowanie kliniczne, wychodzące poza ablację podłoża migotania przedsionków. Duże nadzieje budzą również techniki łączące możliwość łączonego stosowania RFA i PFA z wykorzystaniem dedykowanego cewnika umożliwiającego jednocześnie trójwymiarowe mapowanie o wysokiej rozdzielczości (Affera, Medtronic Inc., Minneapolis, MN, USA) a także połączenie techniki krioablacji z PFA.

Duży potencjał posiada zwłaszcza ten pierwszy wielofunkcyjny system, będąc obecnie prawdopodobnie najbardziej wszechstronnym narzędziem do mapowania i ablacji podłoża różnorodnych zaburzeń rytmu za pomocą dwóch odmiennych źródeł energii. Łącznie z systemem dedykowanym do punktowej elektroporacji (Centauri PEF System, Galvanize) pozwala to na wykonywanie pełnego spektrum zabiegów ablacji, w tym ablacji komorowych zaburzeń rytmu serca.

Istotną zaletą systemów PFA jest ich wysoka skuteczność, zależna od samego źródła energii, konfiguracji parametrów stosowanych impulsów pola elektrycznego oraz w dużej mierze od konstrukcji cewnika i związanego z tym kontaktu z tkanką. Duże zainteresowanie wzbudziły wyniki badań dotyczących odległej skuteczności zabiegów ablacji AF z wykorzystaniem systemu PFA Affera w połączeniu z nowym cewnikiem typu single-shot Sphere360 (Medtronic), które podczas Konferencji EHRA 2024 w Berlinie przedstawił prof. Vivek Reddy.

W grupie pacjentów poddanych zabiegowi izolacji żył płucnych z zastosowaniem jednej z testowanych konfiguracji impulsów PFA (Pulse 3) dostarczonych cewnikiem Sphere360 w 12-miesięcznej obserwacji nie obserwowano nawrotów arytmii. Jest to oczywiście wynik wstępnego badania na relatywnie niedużej grupie pacjentów, niemniej wskazuje na rosnącą skuteczność nowoczesnych metod ablacji.

Główną niedogodnością nowej metody jest konieczność znieczulenia pacjenta podczas zabiegu – nie nazwałbym tego jednak wadą, biorąc po uwagę związany ze znieczuleniem dużo wyższy komfort zabiegu zarówno dla pacjenta, jak i dla operatora oraz całego zespołu pracowni.

Wyniki pierwszych badań z obserwacją odległą wskazują na wysoką skuteczność PFA, porównywalną lub wyższą od technik RFA oraz krioablacji, przy bardzo niskim odsetku powikłań, co prawdopodobnie ma związek z omówioną wcześniej wysoką selektywnością tkankową elektroporacji. Nawet biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia specyficznych dla tego źródła energii powikłań, jak skurcz naczyń wieńcowych oraz hemoliza, nadal jest to metoda bezpieczniejsza od metod termalnych, a dzięki opublikowanym analizom dysponujemy obecnie wiedzą pozwalającą dodatkowo zminimalizować ryzyko wystąpienia wspomnianych powikłań.

Szybki rozwój technik PFA nie oznacza odejścia do lamusa dotychczas stosowanych metod. Ablacja RF point-by-point elektrodą irygowaną z czujnikiem siły nacisku oraz systemem elektroanatomicznym 3D prawdopodobnie w najbliższym czasie nadal pozostanie „złotym standardem” w ablacji migotania przedsionków, z uwagi na swoją wszechstronność i możliwość płynnej modyfikacji strategii zabiegu w zależności od sytuacji klinicznej, na przykład potrzeby wykonania dowolnych dodatkowych aplikacji w przypadku obecnego pozażylnego substratu arytmii.

Z kolei krioablacja balonowa w wielu ośrodkach elektrofizjologicznych jest postępowaniem z wyboru, jako pierwszorazowy zabieg ablacji migotania przedsionków z uwagi łatwość jej wykonania, wysoki profil bezpieczeństwa oraz przewidywalny czas trwania samego zabiegu, co ma duże znaczenie przy planowaniu pracy ośrodka.

Oceniając wyniki odległej skuteczności zabiegów ablacji, należy zastanowić się nad optymalną metodą ich oceny. Czy jeden pięciominutowy epizod AF w 8. miesiącu po zabiegu oraz napady AF trwające >5 minut, powtarzające się wielokrotnie w ciągu jednego tygodnia, można uważać za rezultat równoważny, o takim samym znaczeniu klinicznym?

Klasyczna metoda, stosowana w większości badań klinicznych, ocenia czas do pierwszego udokumentowanego nawrotu arytmii o arbitralnie przyjętym czasie trwania powyżej 30 sekund – może to powodować rozbieżności pomiędzy wynikami różnych badań zależne od intensywności aktywnego poszukiwania arytmii w okresie pozabiegowym – w oczywisty sposób im bardziej szukamy arytmii – tym większa szansa, że ją znajdziemy.

Najdokładniejszą obecnie metodą monitorowania nawrotów arytmii pozabiegowej są implanty monitorujące pracę serca (implantable cardiac monitors – ICMs). Pozwalają one precyzyjnie oznaczyć czas do pierwszego napadu arytmii, ale też określić jej procentowy „udział” w rytmie serca – jako wskaźnik obciążenia migotaniem przedsionków (AF burden). Metodę tą wykorzystano m.in. w wieloośrodkowym badaniu CIRCA-DOSE, porównującym skuteczność PVI metodą punktowej ablacji RF oraz dwóch odmiennych protokołów krioablacji z aplikacją 4- oraz 2-minutową. W badaniu uczestniczyło 346 pacjentów z objawowym AF, u których wszczepiano ICM na co najmniej 30 dni przed zabiegiem ablacji.

W 12-miesięcznej obserwacji wolnych od arytmii zarejestrowanej w ICM pozostało 53.9%, 52.2% oraz 51.7% chorych, odpowiednio w grupie RF, Cryo-4 oraz Cryo-2, co jest wynikiem umiarkowanym, jednak zrozumiałym, biorąc pod uwagę ciągłość monitorowania. Natomiast wskaźnik AF burden obniżył się odpowiednio o 99.3%, 99.9% oraz 98.4% w tych samych grupach.

Wydaje się, że wskaźnik AF burden jest bardziej przydatny w praktyce klinicznej, pozwalając na ustalenie optymalnego dla pacjenta planu leczenia, nie tylko w kontekście farmakoterapii antyarytmicznej czy kwalifikacji do powtórnego zabiegu ablacji, ale również, obok skali CHA2DS2-VASc, może okazać się ważnym wskaźnikiem warunkującym wskazania do terapii przeciwkrzepliwej.

Patrząc na obecny szybki rozwój technologii ablacji AF, należy pamiętać o zasadności wczesnej kwalifikacji pacjentów do zabiegu. Jak pokazały wyniki badania EAST-AFNET strategia taka wiąże się ze zmniejszeniem o 20% ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego, jakim był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu oraz hospitalizacja z powodu niewydolności krążenia lub ostrego zespołu wieńcowego.

Co więcej, analizy subpopulacji wykazują, że strategia taka jest korzystna również w przypadku pacjentów z licznymi schorzeniami towarzyszącymi. Podsumowując, dzięki szybkiemu rozwojowi technologii medycznej mamy obecnie dostępne coraz lepsze narzędzia terapeutyczne. Naszą rolą jest umiejętne i bezpieczne ich stosowanie z korzyścią dla naszych pacjentów.

Dr hab. Andrzej Głowniak, prof. uczelni, Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie