Medyczny Nobel za badania dotyczące „tlenowych regulacji”

Tegoroczną Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny i fizjologii zdobyli William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe i Gregg L. Semenza “za odkrycia dotyczące tego, w jaki sposób komórki wykrywają tlen i dostosowują się do jego dostępności”.

Foto: twitter.com/nobelprize

Decyzję Komitetu Noblowskiego ogłoszono w poniedziałek w Sztokholmie. William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe i Gregg L. Semenza podzielą się kwotą 9 mln koron szwedzkich (ok. 830 tys. euro).

Komitet Noblowski docenił ich prace związane ze zidentyfikowaniem molekularnych mechanizmów, które regulują w komórkach aktywność genów w odpowiedzi na zmieniające się stężenie tlenu w otoczeniu.

Wrażliwość komórek na dostępność tlenu jest procesem, który ma istotne znaczenie w rozwoju różnych schorzeń. Odkrycie tegorocznych noblistów „ma fundamentalne znacznie w fizjologii i utorowało drogę dla nowych obiecujących strategii walki z anemią, nowotworami i wieloma innymi chorobami”, napisał Komitet Noblowski.

Już wcześniej w 2016 r. za te same dokonania tegorocznym noblistom przyznano Nagrodę Laskera, zwaną często „amerykańskim Noblem”. Wykrywanie tlenu jest ważnym czynnikiem w przypadku wielu chorób – na przykład anemii i nowotworów, toteż odkrycia tegorocznych noblistów mają znaczenie dla rozwoju fizjologii i patofizjologii. Dzięki nim możliwe będzie opracowanie nowych sposobów leczenia.

Ludzie i zwierzęta potrzebują tlenu do utleniania pokarmów i wytwarzania energii. Choć o niezbędności tego gazu dla podtrzymywania życia wiadomo od wieków – to sposób, w jaki komórki adaptują się do zmian jego poziomu, długo pozostawał nieznany. Już w 1931 r. Otto Warburg otrzymał nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny za wyjaśnienie, że procesy utleniania mają charakter enzymatyczny i zachodzą w mitochondriach, obecnych w niemal każdej zwierzęcej komórce.

W toku ewolucji powstały mechanizmy umożliwiające właściwe zaopatrzenie w tlen komórek i tkanek. W roku 1938 nagrodę Nobla dostał z kolei Corneille Heymans – który wykazał, że przylegający do rozwidlenia tętnicy szyjnej wspólnej kłębek szyjny zawiera komórki wyspecjalizowane w określaniu zwartości tlenu we krwi. Dzięki sygnałom wysyłanym przez kłębek szyjny mózg wie, jak szybko powinniśmy oddychać.

Nie jest to jednak jedyny mechanizm adaptacyjny. W przypadku niedoboru tlenu (hipoksji) rośnie poziom wytwarzanego przez nerki hormonu erytropoetyny (EPO), która zwiększa produkcję przenoszących tlen czerwonych krwinek. Zjawisko to, zaobserwowane już na początku XX w., wykorzystują do podnoszenia swojej wydolności sportowcy, ćwicząc na dużych wysokościach lub w pomieszczeniach ze sztucznie obniżonym poziomem tlenu.

Tegoroczny noblista Gregg Semenza badał gen EPO i zależność jego funkcjonowania od zmian poziomu tlenu. Dzięki zmodyfikowanym genetycznie myszom wykazał on, że określone segmenty DNA znajdujące się obok genu EPO pośredniczą w odpowiedzi na niedotlenienie. Również sir Peter Ratcliffe badał zależną od poziomu tlenu regulację genu EPO. Obie grupy badawcze odkryły, że mechanizm wykrywania tlenu był obecny praktycznie we wszystkich tkankach – nie tylko w komórkach nerek, w których normalnie wytwarzana jest EPO. Mechanizm ma zatem charakter ogólny i działa w wielu różnych typach komórek.

Zidentyfikowany przez Semenzę kompleks białkowy, który wiąże się ze zidentyfikowanym segmentem DNA w sposób zależny od tlenu, nazwany został czynnikiem indukowanym przez hipoksję (HIF). HIF składa się z dwóch różnych białek wiążących DNA, tak zwanych czynników transkrypcyjnych – HIF-1α i ARNT. Gdy stężenie tlenu jest wysokie, komórki zawierają bardzo mało HIF-1α. Jednak gdy tlenu jest mało, ilość HIF-1α wzrasta, aby mógł się wiązać z genem EPO oraz innymi genami z segmentami DNA wiążącymi HIF-1α.

Okazało się, że przy normalnym poziomie tlenu na HIF-1α działają enzymy (hydroksylazy prolylowe), które przyłączają dwie grupy hydroksylowe, jakby stawiały pieczątki pod nakazem rozbiórki. Hydroksylowany, uznany za niepotrzebny HIF-1α wiąże się z białkiem VHL i zostaje zniszczony przez wyspecjalizowane w niszczeniu niepotrzebnych białek proteasomy. Gdy tlenu brakuje, hydroksylujące enzymy przestają działać, a HIF-1α wraz ARNT robią to, do czego są stworzone – wiążą się z DNA i uruchamiają mechanizmy adaptacyjne, by komórki mogły lepiej funkcjonować w ubogim w tlen środowisku.

Jak wykazały badania tegorocznych laureatów, segmenty DNA, znajdujące się obok genu EPO, pośredniczą w odpowiedzi na niedotlenienie, a mechanizm wykrywania tlenu jest obecny w wielu różnych typach komórek, praktycznie we wszystkich tkankach. Dzięki przełomowej pracy laureatów Nagrody Nobla wiadomo dziś znacznie więcej o tym, jak różne poziomy tlenu regulują podstawowe procesy fizjologiczne. Wykrywanie tlenu pozwala komórkom dostosować metabolizm do niskiego poziomu tlenu: na przykład w naszych mięśniach podczas intensywnych ćwiczeń.

Inne przykłady procesów adaptacyjnych kontrolowanych przez wykrywanie tlenu to wytwarzanie nowych naczyń krwionośnych oraz czerwonych krwinek. Nasz układ odpornościowy i wiele innych funkcji fizjologicznych są również dostrajane przez mechanizm wykrywający tlen. Jego wykrywanie jest też niezbędne podczas rozwoju płodowego (do kontrolowania prawidłowego tworzenia naczyń krwionośnych i rozwoju łożyska). Wykrywanie tlenu ma zasadnicze znaczenie w przypadku wielu chorób.

Na przykład pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek często cierpią na ciężką niedokrwistość z powodu zmniejszonej ekspresji EPO. W guzach nowotworowych mechanizm regulowany tlenem pobudza tworzenie naczyń krwionośnych i przekształcania metabolizmu w celu skutecznego namnażania komórek rakowych. Prowadzone są badania nad lekami, które mogą wpływać na różne stany chorobowe poprzez aktywację lub blokowanie mechanizmów wykrywających tlen.

Tlen (po łacinie „oxygenium”, O) jest najbardziej rozpowszechnionym pierwiastkiem na Ziemi – stanowi 46,4 proc. skorupy ziemskiej, 89 proc wód i 20,95 proc objętości atmosfery. Za jego odkrywcę zwykle uznawany jest Joseph Priestley, który ogłosił odkrycie w Royal Society 23 marca 1775 roku, a otrzymał tlen 1 sierpnia 1774 r., ogrzewając tlenek rtęci i zbierając wydzielający się gaz. Carl Scheele odkrył tlen jeszcze przed rokiem 1773, ale opublikował wyniki dopiero w roku 1777 r.

Tymczasem według historyka alchemii Romana Bugaja tlen został odkryty już XVII w. przez polskiego alchemika Michała Sędziwoja, który opisał go w książce „Dwanaście traktatów o kamieniu filozofów” (1604). Sędziwój uzyskał tlen poprzez rozkład saletry potasowej. Nazywał go „pokarmem żywota” (łac. cibus vitae) i „duchem świata” (łac. spiritus mundi) – wiedząc, że „pokarm żywota, ukryty w powietrzu” jest niezbędny do życia i że przedostaje się z powietrza do krwi.

Tegoroczny noblista William G. Kaelin, Jr. urodził się w 1957 r. w Nowym Jorku. Tytuł doktora uzyskał na Uniwersytecie Duke`a w Durham. Odbył specjalistyczne szkolenie z zakresu chorób wewnętrznych i onkologii na Johns Hopkins University w Baltimore oraz w Dana-Farber Cancer Institute w Bostonie. Założył własne laboratorium badawcze w Dana-Farber Cancer Institute i został profesorem zwyczajnym w Harvard Medical School w 2002 roku. Jest badaczem Instytutu Medycznego Howarda Hughesa od 1998 roku.

Sir Peter J. Ratcliffe urodził się w 1954 roku w Lancashire w Wielkiej Brytanii. Studiował medycynę w Gonville i Caius College na Uniwersytecie Cambridge i odbył specjalistyczne szkolenie z nefrologii na Oksfordzie. Założył niezależną grupę badawczą na Uniwersytecie Oksfordzkim i został profesorem zwyczajnym w 1996 r. Jest dyrektorem ds. Badań klinicznych w Francis Crick Institute w Londynie, dyrektorem Target Discovery Institute w Oksfordzie i członkiem Ludwig Institute for Cancer Research.

Gregg L. Semenza urodził się w 1956 roku w Nowym Jorku. Uzyskał tytuł B.A. w biologii z Harvard University, Boston. W 1984 r. Uzyskał stopień doktora nauk medycznych na Uniwersytecie Pensylwanii w School of Medicine w Filadelfii oraz jako specjalista pediatrii na Uniwersytecie Duke w Durham. Odbył szkolenie podoktoranckie na Johns Hopkins University, Baltimore, gdzie założył również niezależną grupę badawczą. Został profesorem zwyczajnym na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa w 1999 roku, a od 2003 roku jest dyrektorem Programu Badań Naczyniowych w Johns Hopkins Institute for Cell Engineering.

Paweł Wernicki

Źródło: PAP – Nauka w Polsce, www.naukawpolsce.pap.pl