Choroby rzadkie wychodzą z cienia

Mimo że choroby rzadkie wymagają współpracy wielu specjalistów, stają się coraz bardziej zauważalne dla systemu – mówi prof. Robert Śmigiel, kierownik Kliniki Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, prezes Polskiego Towarzystwa Wrodzonych Wad Metabolizmu, w rozmowie z Lucyną Krysiak.

Co się kryje pod pojęciem wad wrodzonych metabolizmu?

Wszystkie wady wrodzone metabolizmu należą do chorób uwarunkowanych genetycznie. Charakteryzują się wrodzonym deficytem enzymów prowadzącym do zaburzeń na jakimś konkretnym szlaku metabolicznym. Na studiach medycznych pokazywano nam bardzo złożoną mapę metra z tysiącami szlaków metabolicznych, które się przecinają, pokrywają, przechodzą jeden w drugi. Kiedy się widzi taki schemat procesów metabolicznych zachodzących w organizmie, ta wiedza wydaje się nie do ogarnięcia. Odkładamy więc temat na później, a to ma swoje implikacje w praktyce lekarskiej.

Pierwotna teoria dotycząca wrodzonych wad metabolizmu zakłada jako główną i jedyną przyczynę powstawania związanych z nimi objawów gromadzenie się nadmiaru substratu, który powinien być przerobiony w produkt, którego brakuje. Często następuje wtórne gromadzenie się produktu z alternatywnego szklaku, co może wywoływać objawy lub stanowić marker diagnostyczny. Czyli nadmiar substratu i niedobór produktu zastąpiony produktem z alternatywnego szlaku określa mechanizm błędu enzymatycznego. Ale wiemy już, że wiele innych chorób metabolicznych ma bardziej złożony mechanizm.

W tym zaburzonym procesie metabolicznym chodzi bowiem nie tylko o zniesienie funkcji enzymu, ale też receptora, nośnika transportowego, składnika pompy błonowej czy elementu strukturalnego komórki, które trwale lub przejściowo zaburzają równowagę biochemiczną ustroju. Zatem definicja wad wrodzonych rozwoju metabolizmu jest schematyczna: substrat – produkt – alternatywny szlak. Głębsza wiedza mówi jednak, że ścieżki prowadzące do wrodzonych wad metabolizmu są różne.

Kiedy medycyna odkryła, że istnieją wady wrodzone metabolizmu?

Po raz pierwszy nazewnictwo to pojawiło się w 1908 r., kiedy jeszcze nie było znane pojęcie genu, mimo że wszystkie choroby związane z wrodzonymi wadami metabolizmu są uwarunkowane genetycznie. Sir Archibald Garrod przedstawił wówczas na wykładzie w Londynie koncepcję pojmowania metabolizmu i wad o charakterze dziedzicznym i metabolicznym, opisując cztery jednostki chorobowe: alkaptonurię, albinizm, pentozurię i cystynurię, łącząc je z teorią Gregora Mendla, czeskiego mnicha, który w przyklasztornym ogródku odkrył prawa dziedziczenia. Ich podstawy obowiązują do dziś.

I co było później?

Długo, długo nic, aż nastąpił dynamiczny rozwój genetyki w drugiej połowie XX w. i przełom w badaniach, dzięki któremu mamy wyodrębnionych 1400 chorób z kręgu wrodzonych wad metabolizmu i wszystkie zaliczane są do chorób rzadkich. Ich diagnostyka jest trudna, opiera się na badaniach specjalistycznych, niedostępnych w standardowych laboratoriach, a jedynie w wysokospecjalistycznych laboratoriach referencyjnych, a tych jest w kraju zaledwie kilka.

Często w diagnostyce wykorzystuje się już badania molekularne. Dzięki nowym odkryciom ta diagnostyka coraz bardziej się poszerza. Wzrosło np. znaczenie badań przesiewowych w okresie noworodkowym. Takim spektakularnym przykładem zmian w postrzeganiu problemów związanych z wykrywaniem i leczeniem objawów wad wrodzonych metabolizmu było powołanie specjalizacji pediatrii metabolicznej.

Jak często rodzą się dzieci z wadami wrodzonymi metabolizmu?

Do niedawna częstość występowania wszystkich wad wrodzonych metabolizmu wynosiła 1 na 2,5 tys. urodzeń. Wraz z postępem diagnostyki molekularnej, która nam otworzyła oczy na wiele dotychczas nieznanych wad wrodzonych metabolizmu, ta liczba wzrosła do 1 na 1000. W Polsce jest to 1400 osób. Rocznie rodzi się w naszym kraju od 150 do 250 dzieci z wrodzoną wadą metabolizmu. Nie zawsze jest ona rozpoznana po urodzeniu, tylko u 25 proc. dzieci z tej grupy może być wykryta w okresie noworodkowym.

Nawet jeśli wykonujemy badania w tym kierunku w przypadku wysokiego podejrzenia, że możemy mieć do czynienia z wrodzoną wadą metabolizmu, badania międzynarodowe prowadzone w najlepszych ośrodkach na świecie mówią, że na 100 zleconych tylko jedno daje wynik pozytywny. To oznaczałoby, że mieścimy się w standardach światowych, jeśli chodzi o wykrywalność.

Co wiemy o przyczynach powstawania błędów metabolizmu?

Wrodzone błędy metabolizmu są uwarunkowane genetycznie, z reguły dziedziczone autosomalnie recesywnie, jednak opisywane są wszystkie mechanizmy dziedziczenia. W genetyce los nie zna pamięci, więc natura mówi nam tak: zbuduję człowieka, ale to skomplikowane, i popełnię tysiące błędów, bo inaczej człowiek będzie muszką owocową albo dżdżownicą.

Część tych błędów natura usuwa sama, a części nie i rodzą się dzieci z błędami genetycznymi. W moim pojęciu wszystkie dzieci z chorobami rzadkimi, w tym wadami wrodzonymi metabolizmu, spłacają dług za to, że my jesteśmy wolni od takich błędów genetycznych. Znamy mechanizmy prowadzące do błędów, ale nie wiemy, dlaczego akurat u tej, a nie innej osoby powstała wada. Na to pytanie już odpowiedzi nie ma.

Z tymi wadami wiążą się określone problemy zdrowotne. Jakie?

W większości wrodzonych wad metabolizmu pierwsze objawy kliniczne pojawiają się u noworodków i niemowląt do pierwszego roku życia. Stanowią one największą grupę pacjentów. Dlatego dzieci te wymagają wnikliwej uwagi, aby czego niepokojącego nie przeoczyć. Na tym etapie życia obserwujemy głównie choroby z grupy małych cząsteczek, które przebiegają z objawami intoksykacji. Z reguły dzieci te rodzą się zdrowe, w stanie dobrym, z prawidłową punktacją Apgar, ale z nieprawidłowo zmetabolizowanym jakimś składnikiem diety, np. obecnym w pokarmie matki, tak jak w chorobie o nazwie galaktozemia, lub niedostatecznym zabezpieczeniem energetycznym (dzieci te mało jedzą).

Wówczas rozwijają się silne objawy ogólnoustrojowe, które nazywamy intoksykacją, inaczej zatruciem. To bardzo niebezpieczny stan, u dziecka pogarsza się łaknienie, spada napięcie mięśniowe, pojawiają się drgawki, występują zaburzenia świadomości, a nawet śpiączka ze zgonem włącznie. Znamy metody leczenia tego stanu, ale by móc je podjąć, konieczne jest wczesne rozpoznanie i wczesna interwencja terapeutyczna.

Wszyscy się boimy intoksykacji, do załamania stanu zdrowia dochodzi nagle, potrzebna jest szybka interwencja, a standardowe postępowanie nie działa, dlatego ważne jest zapobieganie. Jednak wrodzone wady metaboliczne wywołują choroby z każdego kręgu klinicznego. Dotyczą one np. rozwoju psychoruchowego, poznawczego, narządu mowy, obszaru neurologicznego (padaczka, ataksja, dystonia) czy objawów ze strony wątroby, przewodu pokarmowego, skórnych.

Czy na problemy te są narażone wyłącznie dzieci, czy również dorośli?

Większość WWM dotyczy dzieci, ponieważ 80 proc. błędów metabolicznych ujawnia się okresie pediatrycznym. Jednak pozostałe 20 proc. to choroby, które rozpoznajemy dopiero u dorosłych. Dzięki postępowi diagnostyki molekularnej wzrasta liczba pacjentów, u których są one wykrywane w wieku dorosłym, i te 20 proc. to całkiem spora rzesza pacjentów wymagających diagnozy i leczenia.

W niektórych krajach powołano dla nich środki medycyny metabolicznej. W Polsce mamy z tym problem i to pediatrzy metaboliczni muszą się nimi zajmować. Inną grupą pacjentów dorosłych z WWM są osoby zdiagnozowane w okresie pediatrycznym, które stały się dorosłymi i przeszły tzw. okres transition.

Czyli są trudności z diagnozowaniem takich pacjentów?

Badania w kierunku WWM muszą być wykonywane w akredytowanych specjalistycznych laboratoriach. W przypadku chorób rzadkich, a do takich zaliczają się wady wrodzone metaboliczne, diagnostyka biochemiczna często nie wystarcza i niezbędna jest diagnostyka genetyczna. Postęp medycyny molekularnej, w tym tzw. sekwencjonowanie następnej generacji, sprawił, że w jednym badaniu możemy zbadać tysiące chorób albo choroby z tej samej grupy patogenetycznej.

Badania genetyczne w wadach wrodzonych metabolizmu poszerzają znacznie możliwości diagnostyczne, np. szerokoprzepustowe badania molekularne prowadzone są szczególnie u pacjentów, u których jest niespecyficzny obraz kliniczny. Jeśli podejrzewamy galaktozemię czy konkretną wrodzoną wadę metabolizmu, to mamy możliwość ją zbadać w sposób celowany. Jeśli mamy niespecyficzny obraz kliniczny, kiedy trudno zidentyfikować jedną konkretną jednostkę chorobową albo myślimy o całej grupie chorób, taka szerokoprzepustowa diagnostyka molekularna, obejmująca wiele przyczyn wrodzonych wad metabolizmu albo nawet większość, pozwala postawić dość szybko właściwe rozpoznanie.

Jednak musi być ono kolejno weryfikowane przez celowane metody biochemiczne, enzymatyczne. To pokazuje odwrotność diagnostyki, która była prowadzona dawniej, kiedy szliśmy krok po kroku – od objawów, poprzez badania podstawowe, specjalistyczne, by przejść ewentualnie do badań genetycznych. Dziś już, sądząc po objawach sugestywnych dla WWM, możemy zlecić badanie genetyczne jako badanie pierwszego rzutu. To ogromny postęp.

Jak są traktowane wady wrodzone metabolizmu? Czy wciąż są przezroczyste dla systemu?

Kiedy zaczynałem pracę jako lekarz i mówiłem o chorobach rzadkich, często słyszałem nawet od profesorów, autorytetów w swoich dziedzinach, że rzadka może być tylko zupa. To było dla mnie druzgocące. Choroby rzadkie były wręcz wyśmiewane, spychane na margines, m.in. dlatego że diagnostyka była trudna, prowadzenie takich pacjentów ciężkie, a nawet jeśli postawiono trafną diagnozę, i tak nie podejmowano leczenia, bo nie wiedziano, jak leczyć objawy takich chorób. Jednak pacjenci zaczęli tworzyć stowarzyszenia, silne lobby i domagać się „swojego”.

Rosła też świadomość, że choroba rzadka może wystąpić u każdego z nas, w każdej rodzinie, grupie społecznej. Rodziny pacjentów powoływały się na Konstytucję RP, w której jest napisane, że każdy ma prawo do leczenia, nawet jeśli diagnostyka i terapia są drogie. Byli oburzeni tym, że np. pięćdziesięciolatek, który całe życie palił, źle się odżywiał, nie dbał o swoje zdrowie, ma prawo do przeszczepu serca, a ich dzieciom ze względu na koszty odmawia się terapii. Obecnie mimo że objawy chorób rzadkich mają wymiar wielonarządowy i są trudne do leczenia, stają się coraz bardziej zauważalne dla systemu. Robi on coraz więcej dla poprawy diagnostyki i możliwości terapeutycznych, choć jeszcze nie tyle, ile byśmy chcieli.

Wiele mówi się o innowacyjnych terapiach w medycynie metabolicznej. Czego one dotyczą i czy są dostępne w Polsce?

Wkraczamy w erę terapii celowanych i dotyczy to także chorób rzadkich. Takich, które niekoniecznie leczą samą przyczynę, ale zbiór mechanizmów znajdujących się w grupie przyczynowej. Do tych terapii zalicza się leczenie dietetyczne, prowadzone przez całe życie, enzymatyczne terapie zastępcze, transplantacje narządów, np. wątroby, gdzie mieści się główne źródło objawów wad wrodzonych metabolizmu, przeszczep komórek macierzystych, terapie immunoglobulinami, podawanie celowanych suplementów, leków off-label, których coraz mniej się boimy, i w końcu terapie genowe, choć możliwe tylko w kilkunastu chorobach uwarunkowanych genetycznie.

Dla dużej grupy chorych nie ma jednak leczenia celowanego, pozostaje fizjoterapia, leczenie dietetyczne, postępowanie psychologiczne, leczenie oparte na neurologopedii. Zyskaliśmy bardzo dużo, choroby rzadkie wyszły z cienia, ale to wciąż za mało, aby mówić o zaspokojeniu potrzeb pacjentów dotkniętych tym problemem.

Polskie Towarzystwo Wrodzonych Wad Metabolizmu stawia na interdyscyplinarność swoich działań. Jak to się przejawia i kto może zostać członkiem tego towarzystwa?

Członkiem naszego towarzystwa może zostać każdy, komu jest bliski temat chorób rzadkich. Głównie są to pediatrzy, pediatrzy metaboliczni, ale też genetycy kliniczni i lekarze, którzy stykają się z następstwami wrodzonych wad metabolicznych w obrębie nefrologii, kardiologii, neurologii, gastroenterologii i innych specjalności. Mamy więc w swoich szeregach lekarzy o różnych specjalnościach medycznych. Sam jestem pediatrą metabolicznym, neonatologiem i specjalistą genetyki klinicznej.

Jestem dumny z tego, że w nasze szeregi wstępują także diagności  laboratoryjni, biochemicy, fizjoterapeuci, psychologowie, dietetycy. W chorobach rzadkich lekarz jednej specjalności nie poradzi sobie z diagnostyką i leczeniem, potrzebuje wsparcia wielu innych specjalistów. Dlatego wzajemnie się słuchamy i na podstawie wymiany doświadczeń podejmujemy decyzje terapeutyczne.

Towarzystwo to forum, na którym dzielimy się opiniami, konfrontujemy naszą wiedzę i umiejętności. Ta współpraca jest wyjątkowa. Ośrodków metabolicznych w Polsce jest niewiele. Dlatego jesteśmy otwarci na konsultowanie pacjentów z innych ośrodków, z małych miejscowości, z oddziałów ogólnopediatrycznych, wiedząc, że jest to nieodzowny element poprawy opieki nad pacjentami z wrodzonymi wadami metabolizmu.

Jaka jest obecna sytuacja  osób dotkniętych wadami metabolicznymi?

Ostatnie 25 lat to dla pediatrii metabolicznej bardzo korzystny czas. Zarówno społeczeństwo, jak i środowisko medyczne stały się – dzięki różnym formom edukacji – bardziej świadome istnienia chorób rzadkich. Wprawdzie kraje zachodnie zawsze szybciej i wcześniej wprowadzały nowatorskie metody diagnostyczne i terapie, ale my cieszymy się tym, co teraz mamy. Chodzi głównie o coraz powszechniej stosowany program badań przesiewowych, dzięki któremu diagnozujemy więcej noworodków z wadami wrodzonymi metabolizmu jeszcze na etapie skąpoobjawowym lub bezobjawowym, co warunkuje skuteczniejsze leczenie.

Dzięki wielkiemu entuzjazmowi współpracujących z nami diagnostów z Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie i lekarzy w całej Polsce staliśmy się jednym z lepszych, a może już najlepszych ośrodków europejskich i światowych, które sobie rewelacyjnie radzą z tym programem. Cieszy nas także poprawa dostępności do wysokospecjalistycznych terapii, które oferuje świat. Są to procedury Ministerstwa Zdrowia i Narodowego Funduszu Zdrowia realizowane w ramach programów lekowych i importu docelowego.

Sytuacja chorych poprawia się także dzięki edukacji lekarzy i aktywności stowarzyszeń pacjenckich, z którymi ściśle współpracujemy. Pełnią one ważną ekspercką rolę w dziedzinie chorób rzadkich. Zasiadają też w radzie działającej przy ministrze zdrowia, mają więc wpływ na podejmowane tam decyzje w sprawach np. organizacji opieki nad pacjentami z chorobami rzadkimi. Nadal jednak potrzebujemy wsparcia systemowego i instytucjonalnego i jako Towarzystwo zabiegamy o to, starając się być partnerem dla decydentów w dyskusji na temat wprowadzania nowych terapii czy leków.

Źródło: „Gazeta Lekarska” nr 3/2025