Dr Andrzej Tysarowski: czas na zmiany w diagnostyce genomowej

Konieczne jest jak najszybsze wprowadzenie do koszyka świadczeń refundowanych zaawansowanego profilowania genetycznego w raku płuca i jajnika – mówi dr n. med. Andrzej Tysarowski, prezes Polskiej Koalicji Medycyny Personalizowanej, w rozmowie z Lucyną Krysiak.

Podczas Forum zorganizowanego w czerwcu br. przez Polską Koalicję Medycyny Personalizowanej sygnalizowano trudności w dostępie do zaawansowanej diagnostyki genetycznej, głównie w przypadku raka płuca i jajnika. Rzeczywiście tak jest?

W leczeniu raka jajnika, a w szczególności w raku płuca, mamy obecnie do dyspozycji wiele nowoczesnych terapii. Nie można ich jednak zastosować bez bardzo zaawansowanych i nowoczesnych badań genetycznych ze względu na brak kompleksowej refundacji. Diagnostyka obejmująca badania genetyczne w tych konkretnych chorobach nie nadąża więc za możliwościami leczenia celowanego z zastosowaniem nowatorskich leków.

Mówimy o puli leków refundowanych w ramach programów lekowych czy stosowanych w badaniach klinicznych. Leki te wymagają bardzo zaawansowanego podejścia diagnostycznego. Stosowane obecnie w raku jajnika badanie genów BRCA1 i BRCA2 są minimalnym, ale niewystarczającym standardem. Niezbędne jest więc rozszerzenie diagnostyki o kolejne geny i o tzw. sygnatury genomowe. Dlatego w raku płuca i raku jajnika istnieje potrzeba sięgnięcia do zaawansowanego pułapu diagnostycznego w postaci kompleksowego profilowania genetycznego (comprehensive genomic profiling, CGP).

W porównaniu do refundowanych przez NFZ testów jednogenowych oraz tzw. małych paneli NGS daje ono możliwość przeanalizowania w jednym badaniu, z jednej porcji materiału, kilkuset markerów genetycznych z bardzo dużą dokładnością oraz tzw. sygnatur genomowych, takich jak HRD – deficyt rekombinacji homologicznej, MSI – niestabilność mikrosatelitarna i TMB – ładunek mutacyjny guza. Informacja taka daje m.in. kompletną wiedzę o profilu genetycznym nowotworu pod względem jego właściwego rozpoznania, szerokiego zastosowania nowoczesnych leków celowanych oraz odpowiedzi na takie leczenie, możliwości zastosowania immunoterapii, metabolizmu leków, a także – w przypadku nowotworów uwarunkowanych genetycznie – wdrożenia profilaktyki w rodzinie pacjenta.

Co to oznacza dla chorych?

Rak płuca zwykle jest wykrywany w zaawansowanym stadium, dlatego tak ważne jest, aby wykonać u chorego jeden test, który zidentyfikuje wszelkie zmiany genetyczne mogące predysponować do leczenia, dzięki czemu można je podjąć jak najszybciej. Istotne jest także, że w raku płuca w niektórych przypadkach trudno pobrać odpowiednią ilość materiału tkankowego do badania. Wykonując klasyczne testy polegające na oznaczaniu pojedynczych markerów, materiał tkankowy często kończy w trakcie diagnostyki i trzeba go pozyskiwać ponownie.

To wszystko trwa zbyt długo, a w tej chorobie o wynikach leczenia decyduje także czas. Kompleksowe profilowanie genetyczne pozwala podjąć właściwą decyzję jednoczasowo, przy wykorzystaniu jednej próbki materiału. Nowoczesne testy genetyczne są także używane do badań przy zastosowaniu technologii tzw. płynnej biopsji, czyli analizy materiału genetycznego pochodzącej ze zmiany nowotworowej na podstawie tzw. pozakomórkowych kwasów nukleinowych wydzielanych przez komórki nowotworu do krwiobiegu. U pacjentów z rakiem płuca oznacza to, że w sytuacji, kiedy nie można pobrać fragmentu tkanki do badania, jest możliwe przeprowadzenie wielkoskalowego badania genetycznego na podstawie płynnej biopsji.

Czy tego rodzaju postępowanie diagnostyczne dotyczy także pacjentek z rakiem jajnika?

U pacjentek z rakiem jajnika, poza badaniem genów BRCA1/2, powinno się oznaczać również tzw. sygnaturę genomową HRD. To jest złożone badanie genetyczne, które nie dość, że analizuje zmiany z reguły w dużej puli genów odpowiedzialnych za systemy naprawy DNA, to analizuje też efekt defektów tych genów. Jednym słowem w całym genomie sprawdzane są regiony, w których następują różnego rodzaju zaburzenia genetyczne odpowiedzialne za utratę materiału genetycznego prowadzące do nowotworzenia. To są złożone badania deficytu rekombinacji homologicznej HRD i niestety obecnie nie są finansowane przez NFZ pomimo dostępnego programu lekowego.

A w przypadku innych nowotworów?

W innych nowotworach w tym momencie wystarczą klasyczne testy genetyczne jedno- lub kilkogenowe oraz testy genetyczne oparte na sekwencjonowaniu następnej generacji (małe panele NGS). Tego typu badania są refundowane przez płatnika. Jak będzie w przyszłości, kiedy zaczną wchodzić do leczenia nowej generacji zaawansowane terapie celowane, tego nie wiemy. W raku płuca i jajnika konieczne jest natomiast jak najszybsze wprowadzenie do koszyka świadczeń refundowanych zaawansowanego profilowania genetycznego.

Jaka jest szansa na wprowadzenie i refundację kompleksowego profilowania genomowego u tych chorych?

Polskie Towarzystwo Onkologiczne i Polska Koalicja Medycyny Personalizowanej oraz organizacje pacjenckie już od dłuższego czasu zabiegają o finansowane wielkoskalowych badań przez NFZ. Z naszej inicjatywy Ministerstwo Zdrowia zleciło AOTMiT analizę świadczenia kompleksowego profilowania genomowego (CGP), wykonywanego metodą wysokoprzepustowego sekwencjonowania następnej generacji (NGS) w diagnostyce molekularnej, i we wrześniu 2023 r. uzyskało pozytywną rekomendację.

Jednak to dopiero pierwszy krok do osiągnięcia naszego celu, choć nie ukrywam, że bardzo ważny, ponieważ stanowi przepustkę do podejmowania dalszych działań. Następny etap to kalkulacja kosztów przez decydentów i płatnika. Trzeba też określić kryteria kliniczne, w jakich sytuacjach takie badanie należy wykonać, ustalić wymogi dotyczące laboratoriów, gdzie może być ono przeprowadzone. Ministerstwo Zdrowia otrzymało od nas opracowania dotyczące tych tematów, ale decyzje jak dotąd nie zapadły.

Chcę zastrzec, że nie chodzi nam o to, aby kompleksowe badanie profilowania genomowego było dostępne dla wszystkich rodzajów nowotworów, ponieważ nie ma takich wskazań. Przykładowo w czerniaku czy raku jelita grubego bada się mniej zmian genetycznych, nie ma więc potrzeby stosowania kompleksowego profilowania genomowego. Natomiast poszukujemy sposobu bezproblemowego dostępu do tego rodzaju diagnostyki w tych nowotworach, które bezwzględnie tego wymagają, a więc w raku płuca i raku jajnika. To decyduje o wynikach leczenia, wydłużeniu życia chorych i jego jakości.

Czy to są drogie badania?

Wokół kompleksowego badania genomowego narosło wiele mitów. Mówi się o kosztach rzędu nawet kilkudziesięciu tysięcy złotych. Koszt przeprowadzenia kompleksowego profilowania genetycznego wynosi około 8 tys. zł, a obecna refundacja zaawanasowanych badań genetycznych pozwala na sfinansowanie badania w cenie rzędu 4 tys. zł, a więc dwukrotnie mniejszym. Nie wydaje mi się, aby to było poza zasięgiem możliwości finansowych płatnika. Jeśli obliczyć koszty związane z powtarzaniem badań genetycznych pojedynczych markerów i ryzyko zużycia cennego materiału tkankowego pacjenta w trakcie takiej wieloetapowej diagnostyki lub konsekwencje nietrafionej terapii, koszty te są naprawdę niewielkie.

Z ekonomicznego punktu widzenia diagnozowanie przy zastosowaniu kompleksowego profilowania genetycznego i leczenie celowane, szczególnie w nowotworach w zaawansowanych stadiach, jest na pewno opłacalne. Skraca się czas hospitalizacji i ogranicza liczbę powikłań. Jeszcze do niedawna do oddziałów onkologicznych trafiali pacjenci z przerzutami w fatalnym stanie, z małymi szansami na poprawę ich stanu mimo podawanej klasycznej chemioterapii. Obecnie dzięki terapii celowanej efekty terapeutyczne są znacznie lepsze i w wielu przypadkach pozwalają na znaczną poprawę. W niektórych sytuacjach dochodzi nawet do kilkuletnich remisji nowotworu. Na takie właśnie efekty liczymy u chorych z rakiem płuca i rakiem jajnika z chwilą refundacji kompleksowego badania genomowego.

Co sprawia, że to takie trudne do przeprowadzenia?

Cały system finansowania badań genetycznych w onkologii powstał w 2016 r. i był dostosowany do ówczesnych realiów, a przez ostatnich osiem lat bardzo wiele się zmieniło – zarówno w diagnozowaniu, jak i leczeniu nowotworów. Nastąpił gwałtowny skok  w technologiach badań genetycznych, rozwoju nowych leków i rozwoju medycyny personalizowanej, czyli ukierunkowanych terapii molekularnych. Terapie celowane ewoluowały, a diagnostyka w obecnym systemie finansowania za nimi nie nadąża.

Chodzi o koszyk świadczeń refundowanych, który uwzględniałby kompleksowe profilowanie genetyczne, ale taż o przyjrzenie się całemu systemowi finansowania diagnozowania nowotworów, który się mocno zdezaktualizował. Jest w nim wiele niuansów dotyczących także innych nowotworów, konieczne jest więc przeanalizowanie go i urealnienie. Chodzi m.in. o rozpoznania, w których należałoby wykonać badania genetyczne, ale nie można tego zrobić, bo nie ma ich na liście refundacyjnej. Należałoby też odblokować inne przeszkody systemowe.

Przykładowo nie można korzystnie rozliczyć badania genetycznego u pacjenta, któremu zlecono badanie genetyczne z krwi obwodowej ambulatoryjnie. Dotyczy to przede wszystkim nowotworów BRCA-zależnych, jak rak piersi czy trzustki, gdzie badanie genetyczne zleca się z materiału świeżego, czyli właśnie krwi obwodowej. Kompleksowe profilowanie genomowe jest więc jednym z wielu celów, do których dąży środowisko onkologiczne. Z tym wiąże się czytelna informacja, kto może takie badanie zlecić, gdzie można je wykonać i w jakim laboratorium. Oprócz decyzji o refundacji trzeba więc rozwiązać wiele kwestii administracyjnych.

Kraje wysoko rozwinięte szybko dostrzegły wymierne korzyści z leczenia celowanego popartego kompleksową diagnostyką genomową i pokonały te przeszkody.

Jesteśmy na dobrej drodze i szanse na wprowadzenie zmian systemowych w diagnostyce genetycznej i terapiach celowanych rosną. Taka jest obecnie medycyna i nie ma odwrotu od postępu. Badania wielkoskalowe są już wprowadzone i finansowane w Niemczech, Wielkiej Brytanii, Francji, Hiszpanii, we Włoszech, a nawet w Czechach i na Słowacji, gdzie wykonuje się je standardowo. Nie mówimy więc o innowacjach, ale o wyrównaniu możliwości. Nasze programy lekowe wskazują na pilną potrzebę wykonywania takich badań. Dysponując nimi, onkolog za jednym zamachem będzie miał do wglądu pełny profil genetyczny pacjenta. Będzie mógł wybrać lek i ocenić jego działanie.

W badaniach o szerokim profilu genetycznym występuje szereg markerów, które nie tylko naprowadzają lekarza, jaki lek ma zastosować, ale również jak ten lek będzie metabolizowany, a także np. jak organizm pacjenta zareaguje na immunoterapię. Lekarz uzyskuje też informacje o możliwej cytotoksyczności. Takie kompleksowe badanie genomowe to kompendium wiedzy dla lekarza, który nie musi już tracić czasu, zlecać dodatkowych badań, jak to często się zdarzało i zdarza w raku płuca czy jajnika. Wszystko to oznacza precyzję w doborze terapii i lepszą skuteczność.

Jakie miejsce w ochronie zdrowia zajmuje obecnie medycyna personalizowana? Czy chodzi tylko o onkologię, czy także o inne specjalności?

Leczenie celowane zaczęło się od nowotworów, ale obecnie pojęcie to obejmuje już wiele kategorii chorób. Zaliczają się do nich również choroby rzadkie, np. mukowiscydoza czy SMA, ale też choroby metaboliczne, w których podstawą diagnostyki jest znalezienie zmian genetycznych, warunkujących dalsze postępowanie. Także w profilaktyce coraz szerzej wykorzystuje się diagnostykę genomową i medycynę personalizowaną.

W jakim kierunku zmierza medycyna personalizowana? Czy będzie wymagała przeorganizowania lecznictwa, czy może kształcenia nowych specjalistów w tej dziedzinie?

Zacznijmy od tego, że na obecnym etapie system leczenia, szczególnie w przypadku onkologów – będzie wymagał poszerzenia wiedzy na ten temat. Terapie celowane stają się w onkologii standardem i niewątpliwie wymagają od lekarza podnoszenia kwalifikacji. Czy będzie to kształcenie przeddyplomowe, podyplomowe, czy specjalizacyjne, zależy od tego, jaki pomysł ma na to resort zdrowia, uczelnie medyczne, ale też lekarskie towarzystwa naukowe, które angażują się w organizowanie szkoleń, kongresów i sympozjów o tej tematyce. U onkologów takie działania stały się powszechne, w innych specjalnościach medycyna personalizowana dopiero wchodzi do programów wykładów czy warsztatów.

Jeśli chodzi o diagnostykę, bardzo ważne jest kształcenie genetyków, szczególnie klinicznych, których mamy za mało. To samo dotyczy liczby laboratoriów, w których można wykonywać badania genetyczne. Potrzebne są także zmiany w programach studiów, na których kształci się diagnostów laboratoryjnych. Wiedza jest podawana w pigułce, na podstawowym poziomie, nie jest wystarczająca, aby ją wykorzystać w praktyce. Diagności laboratoryjni muszą więc być lepiej przygotowani do nowych wyzwań.

Chodzi też o infrastrukturę. Obecnie jest zaledwie kilka laboratoriów w kraju zdolnych do prowadzenia tak zaawansowanej diagnostyki genomowej, a powinna być równa dostępność w podmiotach klinicznych do leczenia i diagnostyki. Niestety, małe ośrodki pozostają pod tym względem w tyle i z braku możliwości stosują tradycyjną diagnostykę i chemioterapię, mimo że jest mniej efektywna.

Czy diagnozowanie za pomocą genetyki i leczenie celowane zmieniło sposób myślenia o medycynie?

Zdecydowanie tak. Obecnie diagnostyka genetyczna jest jedną z najszybciej rozwijających się dziedzin diagnostyki laboratoryjnej. Jest kluczowa dla procesu diagnostyczno-terapeutycznego. Dzięki niej w wielu przypadkach możliwe jest postawienie właściwego rozpoznania nowotworu i wdrożenie leczenia na wczesnym etapie. Możliwy jest dobór właściwej terapii celowanej, monitorowanie procesu leczenia.

Nie można również zapomnieć o roli, jaką diagnostyka genetyczna odgrywa w profilaktyce nowotworów uwarunkowanych genetycznie. Dlatego lekarze, myśląc o nowoczesnym leczeniu, muszą brać pod uwagę genetykę. Wiele jednak zależy od tego, w jakich warunkach pracują. Jeśli nie ma zaplecza diagnostycznego  dostępu do programów lekowych, a więc możliwości diagnozowania i leczenia nowymi metodami, są zmuszeni sięgać po tradycyjne terapie. Nie ukrywam, że to dla nas bolesne.