Lekooporność drobnoustrojów

Drobnoustroje, jak wszystkie żywe organizmy, muszą dbać o swój byt oraz o możliwość pozostawienia po sobie potomstwa.

Skupisko pałeczek okrężnicy (powiększenie 10 tys. razy)
Foto: Eric Erbe, koloryzacja: Christopher Pooley / Wikimedia Commons

Zastosowanie przez człowieka leków przeciwdrobnoustrojowych, w tym antybiotyków, stworzyło realne zagrożenie ich bytu. Należy zdawać sobie sprawę, że w świecie drobnoustrojów istnieją ścisłe zależności współżycia w danym środowisku.

Jednym ze sposobów utrzymania drobnoustrojów w ryzach względem siebie, bez pełnej dominacji jednych, jest wytwarzanie substancji przeciwdrobnoustrojowych. A zatem drobnoustroje, szczególnie bakterie, posiadają naturalną zdolność do produkowania substancji o takiej aktywności. Jedne z nich to naturalne antybiotyki.

Od momentu wykorzystania antybiotyków do zwalczania przyczyn zakażeń człowieka i zwierząt narodził się problem lekooporności (ang. antimicrobial resistance). Naturalne antybiotyki istniały w przyrodzie od zawsze, nie potrafiliśmy ich tylko wykrywać oraz wykorzystywać, chociaż, jak wskazują na to liczne opisy, intuicyjnie stosowano w leczeniu zakażonych ran pajęczynę zagniecioną z chlebem – częstokroć z bardzo dobrym efektem.

Aleksander Fleming stwierdził, że „to natura produkowała penicylinę, ja ją tylko odkryłem”.

Era antybiotyków rozpoczęła się w roku odkrycia penicyliny (1928), chociaż jej praktyczne zastosowanie w leczeniu zakażeń nastąpiło dużo później, bo dopiero w roku 1942. Lata 40., 50. i 60. poprzedniego wieku to odkrycie szeregu antybiotyków (trzy nagrody Nobla: w 1945 r. za penicylinę, w roku 1952 za streptomycynę i w roku 1964 za cefalosporynę), w tym antybiotyków syntetycznych.

Obecnie używamy co najmniej kilkadziesiąt preparatów leków przeciwdrobnoustrojowych, chociaż nowe leki (w zrozumieniu nieznanego dotychczas mechanizmu działania na komórkę bakteryjną) pojawiają się rzadko. Pionierzy antybiotykoterapii przypuszczali, że te cudowne leki zlikwidują wszelkie zakażenia bakteryjne. Niestety, bakterie, walcząc o przeżycie, ujawniły szerokie możliwości nabywania lekooporności.

Oporność drobnoustrojów na kolejno wprowadzane do użycia klasy antybiotyków pojawiły się niemal natychmiast po ich pierwszym zastosowaniu w terapii. Przewidział to Aleksander Fleming, a mianowicie w trakcie prac nad penicyliną dostrzegł, że poddawane działaniu penicyliny kolejne pokolenia gronkowca złocistego wytwarzają ściany komórkowe coraz mniej przepuszczalne dla tego leku. Tym samym odkrył jeden z mechanizmów oporności na antybiotyki.

Oporność na antybiotyki

Wyróżniamy oporność na antybiotyki naturalną oraz nabytą. Oporność naturalna (własna), jednocześnie warunkująca zakres działania antybiotyku, jest charakterystyczna i stała dla danego gatunku bakterii i istniała już przed zastosowaniem przez człowieka antybiotyków w terapii. Oporność naturalna na dany lek oznacza, że ten lek jest wobec danych bakterii klinicznie bezużyteczny.

Przykładem tego typu oporności jest oporność na glikopeptydy (np. wankomycynę) u pałeczek Gram-ujemnych z rodziny Enterobacteriaceae (np. szczepy Escherichia coli).

Natomiast oporność nabyta (wykształcona) to nowa cecha bakterii – zmieniająca się w ciągu życia osobniczego bakterii w odpowiedzi na stosowane antybiotyki. Pojawianie się opornych szczepów bakterii to proces ukierunkowanej ewolucji bakterii (wymiana materiału genetycznego poprzez tzw. horyzontalny transfer genów) oraz presja selekcyjna, spowodowana używaniem antybiotyków przez człowieka.

Rodzaje oporności nabytej:

• Oporność enzymatyczna – wytwarzanie enzymów hydrolizujących: β-laktamazy, penicylinazy, ESBL, AmpC, MBL, KPC, OXA-48 czy enzymy modyfikujące aminoglikozydy, acylaza chloramfenikolu.
• Oporność receptorowa – polegająca na zmianie miejsca docelowego działania leku: MRSA, PNSP, MLSB, VRE, VRSA, oporność na fluorochinolony.
• Oporność transportowa – polegająca na:
  • aktywnym wypompowywaniu leku z komórki (ang.efflux), dotyczy: tetracyklin, makrolidów, fluorochinolonów i karbapenemaz;
  • zmniejszeniu przepuszczalności błon komórkowych, doprowadzając do zahamowania transportu leku do wnętrza komórki – mutacje porynowe występujące np. u pałeczek Gram-ujemnych z rodzaju Klebsiella i Pseudomonas opornych na karbapenemy.

Bardziej szczegółowe omawianie mechanizmów oporności przekracza zakres tego artykułu.

Oporność nabyta

Definicje nabytej oporności na antybiotyki, jako wielolekooporne klony bakteryjne (MDR, XDR, PDR), zostały przez European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) podzielone na następujące kategorie:

• MDR (ang. Multi Drug Resistant) – to wielolekoooporne szczepy niewrażliwe na antybiotyki z trzech lub więcej klas leków przeciwbakteryjnych, aktywnych wobec danego gatunku drobnoustrojów;
• XDR (ang. Extensively lub Extremely Drug Resistant) – szczepy ekstremalnie oporne – rozszerzona oporność, wykazujące niewrażliwość na antybiotyki we wszystkich, z wyjątkiem dwóch lub mniej, klas antybiotyków (karboksypenicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, monobaktamy, chinolony, aminoglikozdy, kolistyna);
• PDR (ang. Pan Drug Resistant) – szczepy całkowicie oporne, wykazujące brak wrażliwości na wszystkie antybiotyki we wszystkich klasach aktywnych wobec danego gatunku drobnoustroju.

Wielolekooporność to problem występujący szczególnie w zakażeniach chorych hospitalizowanych, chociaż coraz częściej także w zakażeniach chorych z opieki ambulatoryjnej. Ważność tego problemu podkreślono, definiując pojęcie drobnoustroju alarmowego – jako biologiczny czynnik chorobotwórczy o szczególnej zjadliwości lub oporności.

Są to szczepy drobnoustrojów oporne na wiele leków przeciwbakteryjnych oraz zdolne do wywołania epidemii.

Najbardziej niebezpieczne patogeny szpitalne nazwano „superbugs”, określając je spektakularnym skrótem ESKAPE – akronim pochodzi od nazw bakterii wywołujących szczególnie ciężkie zakażenia związane z opieką zdrowotną. Należą do nich gatunki: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii. W Polsce izolacja takich szczepów objęta jest obowiązkową zgłaszalnością. Rozwój oporności bakteryjnej wśród szczepów pozaszpitalnych to bardzo niepokojące zjawisko.

Niekontrolowane stosowanie antybiotyków doprowadziło do oporności paciorkowców i gronkowców na makrolidy (MLSB) oraz pneumokoków na penicyliny (PRSR). Pojawiły się także inwazyjne klony szczepów u pacjentów niehospitalizowanych, jak: pozaszpitalne, heterogenne metycylinooporne szczepy gronkowcowe (CA- MRSA) czy inwazyjne, toksykogenne szczepy Clostridium difficile (CA- CDAD Klon 027/ NAP1).

Kontrola rozwoju oporności bakteryjnej zakażeń pozaszpitalnych powinna opierać się na:

• promowaniu standardów antybiotykoterapii chorób zakaźnych w oparciu o znajomość czynników etiologicznych zakażeń w danej populacji;
• korzystaniu z wydawanych pisemnie rekomendacji;
• ograniczeniu stosowania antybiotyków do niezbędnego minimum;
• unikanie zbyt krótkiego stosowania antybiotyków – utrzymywanie się stężeń subinhibicyjnych;
• nienadużywanie leków indukujących oporność na inne grupy antybiotyków (makrolidy, inhibitory B – laktamaz, cefalosporyny).

Podsumowanie

Problem lekooporności stanowi jeden z najważniejszych problemów zdrowia publicznego na świecie, także w Polsce. Uważa się, że liczba zgonów w najbliższych kilku latach z powodu zakażeń powodowanych przez oporne na antybiotyki drobnoustroje może być wyższa niż z powodu chorób nowotworowych. Wysoka oporność na leki przeciwdrobnoustrojowe znacząco ogranicza możliwości leczenia zakażeń.

Ze względu na szybką zdolność rozprzestrzeniania się szczepów jest to również problem epidemiologiczny. Przed laty pojawienie się oporności na wprowadzony lek wymagało kilku lat, obecnie wystarcza kilka miesięcy. Co zatem robić w praktyce, aby zachować możliwość dalszego wykorzystania antybiotyków do leczenia zakażeń?

Ważne rady:

• antybiotyki stosuj z rozwagą,
• dąż do terapii celowanej,
• przestrzegaj zasad racjonalnej antybiotykoterapii.

Prof. dr hab. Małgorzata Bulanda
Katedra Mikrobiologii Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie