Odporność to układ. Wyzwania immunologii

Z prof. Jackiem Witkowskim, prezesem Polskiego Towarzystwa Immunologii Doświadczalnej i Klinicznej oraz przewodniczącym Komitetu Immunologii i Etiologii Zakażeń Człowieka PAN, rozmawia Lucyna Krysiak.

Foto: archiwum prywatne

Czym zajmuje się immunologia?

Wszystkimi aspektami procesów odpornościowych, a więc tych, które dzięki działaniu licznych typów komórek odpornościowych (limfocytów, granulocytów i innych) oraz ich produktów bronią nas przed patogenami.

Należą do nich chorobotwórcze bakterie, wirusy, grzyby, pierwotniaki, a także własne zmienione nowotworowo komórki. Chorobotwórcze mikroorganizmy są w powietrzu, w wodzie, w pożywieniu, przez co nasz układ odpornościowy pracuje przez całe życie, wykrywając je i neutralizując. Rozpoznaje też i niszczy powstające w organizmie komórki nowotworowe.

Kiedy mówimy o niedoborach odporności?

Niedobory odporności występują, gdy układ odpornościowy nie jest w stanie rozpoznać czy też zneutralizować patogenów, zanim ich rozwój doprowadzi do klinicznie istotnych i potencjalnie niebezpiecznych objawów chorobowych. Badania z zakresu tzw. biologii systemów (ang. systems biology) wykazują, że w prawidłowym przebiegu wszystkich etapów procesów odpornościowych u człowieka uczestniczy około 6000 genów.

Każdy z nich może ulec mniej lub bardziej szkodliwej mutacji prowadzącej do wrodzonego niedoboru odporności. Na przykład mutacja inaktywująca enzym deaminazę adenozyny (ADA) praktycznie wyłącza układ odpornościowy; dzieci z tą – na szczęście rzadką – mutacją muszą żyć „pod kloszem”, oddychając jałowym powietrzem, jedząc i pijąc autoklawowane produkty.

Inna mutacja, prowadząca do delecji (usunięcia fragmentu) chromosomu 22, prowadzi do zespołu DiGeorge’a, w którym oprócz poważnych wad wrodzonych upośledzony jest prawidłowy rozwój grasicy, kluczowego organu produkującego tzw. limfocyty T. Skutek – brak odporności przeciwko infekcjom wirusowym, bakteryjnym i grzybiczym, ale także około 150-krotny wzrost ryzyka wystąpienia niektórych chorób autoimmunologicznych, w których układ odpornościowy atakuje własne tkanki.

Mutacja w genie tzw. łańcucha ciężkiego dla jednej z klas immunoglobuliny IgG może z kolei prowadzić do zwiększonej częstości zachorowań na infekcje wywołane przez określone typy bakterii. Spektrum tych zależnych od mutacji zmian w funkcjonowaniu układu odpornościowego jest szerokie i co roku dodawane są do tej listy nowe choroby o charakterze wrodzonego niedoboru odporności.

A nabyte niedobory odporności?

Są to stany, w których prawidłowo funkcjonujący układ odpornościowy (dziecka lub dorosłego) przestaje chronić organizm przed patogenami. Może to być spowodowane rozwojem nowotworu hematologicznego, np. ostrej białaczki limfoblastycznej czy szpikowej, w której dochodzi do wyparcia prawidłowo rozwijających się komórek odpornościowych ze szpiku kostnego. Przyczyną nabytego niedoboru odporności może być niedożywienie, zwłaszcza niedobór białek czy ważnych mikroelementów, np. cynku, szczególnie u osób w starszym wieku.

Wykazano istotny związek właściwego stężenia cynku z prawidłowym działaniem układu odpornościowego. Nabyty niedobór odporności może być także wywołany przez leki immunosupresyjne (tu ich działanie na układ odpornościowy jest pożądane), statyny, niektóre antybiotyki czy inhibitory kanałów wapniowych stosowane w chorobach sercowo-naczyniowych. Odporność hamują też toksyny, np. jony metali ciężkich czy ftalany używane w produkcji farb i tworzyw sztucznych. Nabytym niedoborem odporności jest także AIDS, czyli wirusowa infekcja uderzająca w tzw. pomocnicze limfocyty T.

Które z chorób o podłożu immunologicznym najtrudniej leczyć?

Najtrudniejsze jest leczenie niedoborów wrodzonych, gdyż wymaga interwencji w genom pacjenta. Podjęto takie próby i tylko niektóre poprawiły odporność. Nadzieje pokłada się w stworzeniu nowego narzędzia molekularnego CRISPR-Cas, które pozwala na edycję wadliwych genów i wprowadzanie poprawek w miejsce ich zmutowanych fragmentów. Bardzo trudne jest także przyczynowe leczenie chorób autoimmunologicznych, np. reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), twardziny układowej czy tocznia.

Wprawdzie istnieją dla tych chorób standardy terapeutyczne, ale np. w RZS pacjent, który może zostać zakwalifikowany do leczenia lekami modyfikującymi chorobę, w tym biologicznymi, np. przeciwciałami monoklonalnymi, musi spełnić kryteria ustanowione przez europejskie i amerykańskie gremia naukowe. To tylko pozornie słuszne, ponieważ zgłaszając się do lekarza POZ czy nawet reumatologa, pacjent z dolegliwościami stawowymi o charakterze zapalnym otrzyma jedynie NLPZ, a nie właściwą terapię.

Spełnienie kryteriów może trwać miesiącami, w tym czasie proces immunologiczny niszczący chrząstki stawowe i kość postępuje, a lekarz ma ręce związane standardami. Prowadzimy – a także inne zespoły na świecie – badania, które mają doprowadzić do znalezienia markerów predykcyjnych tej choroby, co umożliwiłoby jej wczesne swoiste leczenie.

Immunologia jest ściśle powiązania z innymi specjalnościami. Jakimi?

Trudno znaleźć specjalność, która w żaden sposób nie wiąże się z immunologią. Może specjalności zabiegowe na etapie interwencji chirurgicznej będą z nią mało powiązane, ale nawet tu przyczynami etiopatogenetycznymi bywają problemy immunologiczne. Każda choroba zapalna to nadmierna aktywność układu odporności wrodzonej, a chorobą zapalną jest każda infekcja, ale też miażdżyca z jej powikłaniami (zawał serca czy udar mózgu), każda choroba autoimmunologiczna, urazy uszkadzające tkanki, choroby serca i naczyń (z wyjątkiem wad wrodzonych), w jakimś sensie nowotwory, kiedy niedobór odporności doprowadza do ich rozrostu.

Oczywiste będą alergologia czy pediatria, ale też endokrynologia, jeśli weźmie się pod uwagę, że np. limfocyty T mają receptory dla wszystkich biologicznie aktywnych substancji, także dla hormonów, dzięki którym reagują zarówno na nadczynność, jak i niedoczynność danego gruczołu. Powstała nowa dyscyplina, psycho-neuro-immuno-endokrynologia, która próbuje połączyć w całość funkcje tych trzech układów w celu wyjaśnienia podłoża chorób psychicznych.

Udowodniono już zaburzenia odpornościowe w schizofrenii, depresji czy chorobie dwubiegunowej. Badacze ustalają, czy są one przyczyną czy skutkiem zaburzeń w ośrodkowym układzie nerwowym. Także chorobom neurodegeneracyjnym, np. chorobie Alzheimera czy Parkinsona, towarzyszą zaburzenia działania układu odpornościowego, a choroba Alzheimera jest coraz częściej uważana za wynik nawracających infekcji układu nerwowego.

Kiedy powinno się kierować pacjenta do immunologa?

Jeśli dziecko zapada na często powtarzające się infekcje bakteryjne, wirusowe czy grzybicze, które są trudne do opanowana farmakologicznego, jeśli w rodzinie występowały przypadki rozpoznanego wrodzonego niedoboru odporności, można podejrzewać niedobór wrodzony. Jeśli takie objawy pojawią się u osoby uprzednio zdrowej, można podejrzewać jakąś formę nabytego niedoboru odporności.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy endokrynologiczne, np. cechy nadczynności czy niedoczynności tarczycy, np. w postaci choroby Gravesa-Basedowa lub Hashimoto, to oprócz endokrynologa, powinien on być pod opieką immunologa klinicznego. Taka współpraca specjalistów byłaby pożądana (i zaczyna istnieć) w przypadku chorych na choroby reumatyczne (tkanki łącznej) i przynajmniej niektóre neurologiczne, np. stwardnienie rozsiane, chorobę o poznanym podłożu autoimmunologicznym.

Czy trudno zostać immunologiem?

Szkolenie specjalizacyjne z immunologii klinicznej trwa 5 lat, a dla specjalistów z chorób wewnętrznych lub pediatrii – dwa lata. Wydaje mi się, że jest za mało miejsc specjalizacyjnych dla immunologów klinicznych, a w konsekwencji jest za mało specjalistów w tej dziedzinie.

Zasób wiedzy, który muszą przyswoić, jest potężny, ale to można powiedzieć o każdej specjalizacji. Moim zdaniem ważne jest, aby przyszły immunolog kliniczny nie traktował swojej specjalizacji w oderwaniu od innych dziedzin medycyny, ale przeciwnie, jako ich poszerzenie i dopełnienie.

Jak PTIDiK wpisuje się w opracowywanie standardów postępowania w leczeniu chorób o podłożu immunologicznym?

Towarzystwo opracowuje takie standardy przy ścisłej współpracy z innymi towarzystwami lekarskimi. Są one konfrontowane ze światowymi trendami i dotyczą zarówno diagnostyki, jak i leczenia chorób immunologicznych. W wyjątkowych przypadkach mogą być modyfikowane, jeśli specyfika danej choroby w populacji polskiej odbiega od średniej światowej, co zdarza się rzadko.

Zarówno podstawowa, jak i kliniczna immunologia bardzo szybko się rozwijają, co wymusza zmianę paradygmatu w odniesieniu do zrozumienia patomechanizmów danej choroby immunologicznej, a w konsekwencji jej diagnostyki i leczenia. Obecnie większość – jeżeli nie wszyscy – aktywnie zajmujący się immunologią doświadczalną i kliniczną są skupieni w PTIDiK.

Towarzystwo poprzez spotkania, konferencje, zjazdy, a także mniej formalne fora jest miejscem wymiany doświadczeń. Mam nadzieję, że ta interakcja zarówno wewnątrz towarzystwa, jak też z innymi gremiami, będzie coraz intensywniejsza i skuteczniejsza dla dobra pacjentów.