Potrzebujemy genomowego wzorca. Powstaje Genomiczna Mapa Polski

„Szacuje się, że każdy człowiek jest nosicielem 5-7 mutacji genetycznych, które mogą warunkować u niego rozwój rozmaitych chorób”. Z Jackiem Wojciechowiczem, prezesem Centrum Badań DNA, rozmawiają Ryszard Golański i Lucyna Krysiak.

Foto: arch. prywatne

Centrum Badań DNA rozpoczyna realizację projektu, którego celem jest opracowanie Genomicznej Mapy Polski. Co się za tym kryje?

Chodzi nam o zsekwencjonowanie całogenomowe pięciu tysięcy osób i stworzenie referencyjnego genomu mieszkańca Polski oraz opracowanie kilku narzędzi bioinformatycznych ułatwiających diagnozowanie i personalizację leczenia w oparciu o dane genetyczne.

Rekrutowani i kwalifikowani do badań będą zdrowi Polacy w wieku 25-55 lat mieszkający na terenie całego kraju zgodnie ze statystycznym rozkładem populacji, bez obciążeń genetycznych oraz po 200 przedstawicieli mniejszości etnicznych, m.in. Górali, Kaszubów, Ślązaków czy mniejszości żydowskiej. Projekt Genomicznej Mapy Polski realizowany jest przez konsorcjum w składzie Instytut Chemii Bioorganicznej PAN, Politechnika Poznańska i Centrum Badań DNA jako partner biznesowy.

Jak technicznie ma wyglądać takie badanie?

U pacjentów będzie pobierana krew obwodowa. Następnie materiał do badań będzie transportowany do laboratorium. Pierwszym etapem badania genetycznego będzie izolacja DNA z komórek krwi i stworzenie biblioteki DNA, kolejnym etapem badania będzie sekwencjonowanie całego genomu i analiza bioinformatyczna w celu identyfikacji zmian o charakterze polimorfizmów i mutacji genetycznych.

Autorom projektu chodzi o stworzenie genetycznej bazy danych Polaków. Czemu te dane mają służyć, czy przełożą się na diagnostykę, czy może na bardziej skuteczne leczenie?

Dane przyczynią się zarówno do szybszej i dokładniejszej diagnostyki, jak i personalizacji leczenia. Referencyjny genom mieszkańca Polski posłuży do określenia prawidłowego wzorca genetycznego, do którego będzie się można odnieść. Lekarze genetycy oraz onkolodzy powinni mieć pewność, czy zmiana genetyczna wykryta u pacjenta jest polimorfizmem czy mutacją o znaczeniu klinicznym.

Niestety, Polska populacja jest nieco odmienna genetycznie od populacji Amerykanów czy Brytyjczyków, dlatego badania genetyczne powinny być porównywane z lokalnym wzorcem genomowym, którego obecnie nie mamy. Znalezienie takiego wzorca będzie więc miało kluczowe znaczenie w opracowaniu bardziej precyzyjnych metod diagnostycznych i nowych terapii.

O jakich chorobach mówimy, czy chodzi o choroby genetyczne, czy również o np. nowotwory, z którymi medycyna wciąż słabo sobie radzi?

Szacuje się, że każdy człowiek jest nosicielem 5-7 mutacji genetycznych, które mogą warunkować u niego rozwój rozmaitych chorób. Nie możemy mówić o współczesnej medycynie czy onkologii bez uwzględnienia genetyki, czyli profilu genetycznego pacjenta. Współczesne leki onkologiczne w dużej mierze są lekami celowanymi, a ich aktywność uzależniona jest od obecności lub braku ściśle określonych zmian genetycznych w genomie pacjenta lub tkance nowotworowej.

Medycyna personalizowana czy personifikowana, o której od kilku lat dużo się mówi, to medycyna oparta o poznanie genomu pacjenta po to, aby trafnie dobrać dla niego skuteczną terapię czy nawet dawki leku. Jednym słowem – informacja genetyczna determinuje nie tylko nasz wygląd czy funkcjonowanie organizmu, ale również m.in. predyspozycje do rozwoju różnych chorób, w tym nowotworów złośliwych (takich jak m.in. rak piersi i jajnika, rak jelita grubego czy rak prostaty), chorób neurodegeneracyjnych, chorób układu krążenia. Odpowiadają za to mutacje patogenne, które mogą zostać odziedziczone po rodzicach lub powstawać podczas zapłodnienia. Nowotwory są warunkowane przez wiele różnych genów, np. rak piersi może być warunkowany przez mutacje w ponad 100 genach, a wiedza na ten temat wciąż jest poszerzana.

Czy badania genomowe na szeroką skalę mogą oznaczać rewolucję w medycynie?

Zdecydowanie tak. Zagadnienia indywidualnej odpowiedzi na leki w zależności od wrodzonych cech genetycznych pacjenta są przedmiotem zainteresowania farmakogenetyki. Już obecnie lekarze różnych specjalności powinni uwzględniać profil genetyczny pacjenta przed ordynacją leku. Tak jest w przypadku licznych leków, np. warfaryny, leku przeciwzakrzepowego. Genotypowanie pacjentów pomaga dobrać optymalną dawkę leku. Liczne leki antydepresyjne wymagają sprawdzenia uszkodzeń w genie kodującym cytochrom P, genu odpowiedzialnego za metabolizm leków.

W zależności od wykrytych zmian dawka leku, aby być efektywna, może wzrosnąć nawet kilkukrotnie w stosunku do standardowej. Inny przykład to hormonalne leki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza. Także lekarz ginekolog powinien zasugerować sprawdzenie profilu genetycznego przed zapisaniem leków hormonalnych. U nosicielek mutacji V Leiden, genu MTHFR, rośnie ryzyko choroby zakrzepowej, a u nosicielek mutacji w genach BRCA rośnie ryzyko raka piersi. Obecność mutacji genów BRCA1 i BRCA2 jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania HTZ oraz stosowania leków hormonalnych. Te przykłady dobitnie wskazują, że lekarze różnych specjalności powinni znać profil genetyczny swoich pacjentów, aby dobrać przynoszące efekt leczenie i nie powodować działań niepożądanych.

A profilaktyka? Jak wpisuje się w ten projekt?

Świadomość własnych predyspozycji genetycznych pozwala na wdrożenie działań profilaktycznych, które mogą zmniejszać ryzyko wystąpienia danej choroby, złagodzić jej objawy czy też wykryć ją na bardzo wczesnym etapie rozwoju. Wiele chorób, np. nowotworów, warunkowanych jest przez setki genów, a więc jest wielogenowa, dlatego badanie jednego czy dwóch genów przestaje dawać informacyjny i wiarygodny wynik. Tylko dzięki dokładnemu poznaniu całego genomu i odpowiedniej interpretacji możliwe jest nie tylko dobranie prawidłowych, najbardziej skutecznych dla pacjenta terapii, ale wprowadzenie działań profilaktycznych czy ustalenie optymalnej diety. Świadomość predyspozycji genetycznych może pomóc nam w kształtowaniu optymalnego stylu życia oraz ograniczeniu do minimum ryzyka rozwoju chorób.

Czy nie obawia się pan, że badania te będą miały bardziej naukowy niż praktyczny charakter?

Nie mam takich obaw. Wyniki prac znajdują bezpośrednie zastosowanie w medycynie, pozwalając na poznanie przyczyn chorób oraz opracowanie nowych metod diagnostyki i leczenia. Realizacja projektu przyczyni się do rozwoju genetyki, genomiki i medycyny molekularnej, farmakogenetyki i medycyny spersonalizowanej. Oprócz charakteru poznawczego, projekt ma też aspekt komercyjny, wymagany przez Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego, który dofinansował jego realizację. Obserwując inne tego typu projekty, widzimy, iż firmy z sektora farmaceutycznego chętnie płacą licencje za dostęp do anonimowych danych (w projekcie brytyjskim – Genomic England – opłaty te wynoszą po 250 tys. funtów rocznie).

Ponadto wokół projektu brytyjskiego w trakcie jego realizacji powstały liczne firmy typu spin-off czy start-upy, które ukierunkowały się na wykorzystanie zgromadzonych tam danych genetycznych do diagnozowania i terapii różnych chorób. Liczymy na powtórzenie tego modelu także w Polsce. Centrum Badań DNA od ponad 12 lat specjalizuje się w analizach genetycznych. Naszym priorytetem jest komercjalizacja opracowanych narzędzi bioinformatycznych, które przyspieszą diagnozowanie chorób oraz ukierunkują leczenie.

Pacjent dostanie do ręki wynik badania całogenomowego i co dalej?

Pacjent dostanie wynik badania całogenomowego wraz z interpretacją lekarza specjalisty z genetyki klinicznej. Będzie to dokładna „mapa drogowa” wskazująca, jak powinien postępować, aby ograniczyć do minimum ryzyko wystąpienia chorób, które wynikają z uszkodzonych genów w jego genomie. Bez interpretacji specjalisty sam wynik jest nie do odczytania.

Czy pacjent będzie miał możliwość konsultacji wyniku z lekarzem genetykiem?

Tak, oczywiście. Konsultacja i interpretacja lekarza specjalisty jest wymagana. Musimy mieć świadomość, że badanie to obejmuje ponad 23 tys. genów, więc oprócz interpretacji bioinformatycznej i porównania z dostępnymi bazami medycznymi niezbędna jest również konsultacja lekarska, aby pacjent mógł otrzymać jasny i zrozumiały przekaz.

A jak rozwiązać problem ochrony wyników badań genomu?

Cała procedura pobierania materiału będzie dobrowolna, będzie też odbywała się za zgodą i wiedzą pacjentów. Dane całogenomowe zostaną zapisane na zabezpieczonych serwerach Politechniki Poznańskiej, do których nie będzie dostępu z zewnątrz. Jako że projekt ma też aspekt komercyjny, dopuszcza się możliwość anonimowego przekazania zagregowanych danych genetycznych, zgodnie z przepisami RODO, podmiotom zewnętrznym, zarówno instytucjom naukowym, jak i komercyjnym. Należy jednak pokreślić, że konsorcjum będzie posiadało odpowiednie komercyjne oprogramowania do zabezpieczenia danych przed ich nieuprawnionym wykorzystaniem. Żadne dane personalne nie mogą być udostępnione.

Są kraje, gdzie przebadano wszystkich mieszkańców pod tym kątem. Które?

Obecnie przebadano pod kątem genetycznym 100 tys. mieszkańców Wielkiej Brytanii, która uruchomiła swój projekt sekwencjonowania genomu populacji w 2012 r. W jej ślady poszła m.in. Arabia Saudyjska (2013), Szkocja (2014) i USA (2015) oraz Estonia, Islandia, Włochy (2017), a nawet Wyspy Owcze (2011).

Czego można się od nich nauczyć?

Projekt brytyjski Ganomic England (100 tys. genomów) przyniósł wyniki zmieniające życie wielu tysięcy pacjentów. Rezultatem projektu jest to, że co czwarty zakwalifikowany do projektu pacjent chorujący na rzadkie choroby otrzymał po raz pierwszy właściwą diagnozę, a połowa pacjentów z rakiem na podstawie określonego genotypu została zakwalifikowana do badań klinicznych lub otrzymała ukierunkowane leczenie. Wielka Brytania dzięki sekwencjonowaniu populacji stała się liderem w dziedzinie genomicznej opieki zdrowotnej i od 2019 r. rządowe laboratorium (NHS Genomic Medicine Service) zaoferuje bardziej dostępną usługę wykonania badań całogenomowych.

Czy jest szansa, że również w Polsce badania te nie skończą się na pilotażu?

Zdecydowanie tak, choć to w dużej mierze zależy od zrozumienia, iż profilaktyka w kierunku rozmaitych chorób (nowotwory, choroby kardiologiczne, cukrzyca) jest znacznie tańsza i opłacalna ekonomicznie niż leczenie skutków tych chorób, wykrywanych często w fazie rozwiniętej. Podobnie jest z leczeniem celowanym, które w oparciu o dane genetyczne pacjentów powinno być indywidualnie dobierane, aby było efektywne. Ceny badań całogenomowych spadają bardzo szybko, obecnie cena ta wraz z interpretacją wynosi około 6 tys. zł, a w przyszłości spadnie jeszcze bardziej. Sekwencjonowanie całej populacji znajduje więc uzasadnienie ekonomiczne. Nie trzeba będzie już nikogo przekonywać, że wiedza o predyspozycjach i mutacjach może być wykorzystywana przez lekarzy różnych specjalnościach do personalizacji leczenia.

Jakie są perspektywy dla tego przedsięwzięcia i jakie będą koszty jego realizacji?

Oprócz referencyjnego genomu mieszkańca Polski chcemy stworzyć dobrze zabezpieczoną bazę danych genetycznych, która będzie w przyszłości mogła być wykorzystana przez narodowego płatnika – NFZ, aby gromadzić w niej kolejne dane genetyczne Polaków. Ponadto opracujemy szereg narzędzi bioinformatycznych do interpretacji danych i udostępniania ich określonym podmiotom, np. lekarzom. Całkowita wartość projektu wynosi blisko 105 mln zł. Około 68 mln zł pochodzi z Programu Operacyjnego Inteligentny Rozwój.