Nobel 2018: Zwolnić hamulec

Odblokowanie wrodzonych mechanizmów układu immunologicznego może sprawić, że agresywne nowotwory, np. czerniak, rak płuca czy jelita grubego, będą musiały ustąpić.

Foto: freeimages.com

Zwolnić hamulec blokujący działanie limfocytów T – taka jest główna idea pracy 70-letniego Jamesa P. Allisona i 76-letniego Tasuku Honjo, którzy za swoje dokonania w dziedzinie medycyny i fizjologii otrzymali tegoroczną Nagrodę Nobla.

Zdaniem naukowców odkrycie tego mechanizmu może oznaczać przełom w leczeniu raka, ponieważ przyczynia się do powstania nowych i bardziej skutecznych terapii w walce z tą chorobą.

Jeden z nagrodzonych, James P. Allison, dyrektor oddziału immunoterapii na MD Anderson Cancer Center przy Instytucie Nauk o Zdrowiu w Houston na Uniwersytecie Teksasu w Austin, od lat prowadził badania nad białkiem CTLA-4, obecnym w limfocytach T, które hamuje aktywność komórek nowotworowych.

Amerykański naukowiec opracował przeciwciało anty-CTLA-4, blokujące wspomniane białko. Drugi z uczonych – Tasuku Honjo, japoński immunolog z Uniwersytetu w Kioto – odkrył w 1992 r. receptor programowanej śmierci 1 (PD-1) – białko hamujące aktywację limfocytów T, którego zablokowanie także może mieć istotne znaczenie w walce z rakiem.

Tegoroczna Nagroda Nobla z medycyny i fizjologii oznacza tryumf immunologii. Potwierdza silny trend, w jakim obecnie zmierzają badania związków układu immunologicznego z wieloma chorobami, nie tylko z rakiem. Odkrycie, jak odblokować wrodzone mechanizmy układu immunologicznego i wykorzystać je do zwalczania nowotworów, jest potwierdzeniem tego kierunku badań.

Argumentując swój wybór, Komitet Noblowski podkreślał, że w pracy nagrodzonych chodzi o wyłączenie mechanizmów powstrzymujących system odpornościowy przed zwalczaniem zmienionych nowotworowo komórek.

Teoretycznie każdy organizm sam mógłby i powinien to zrobić, ale komórki nowotworowe „oszukują” układ immunologiczny. Zatem zjawisko negatywnej regulacji odpowiedzi immunologicznej, jak nazywa się ten proces, z jednej strony ratuje, z drugiej może uśmiercać. Negatywna regulacja to powstrzymywanie układu odpornościowego przed atakowaniem własnego organizmu.

Chodzi o rozróżnianie między tym co „własne” i „obce”. Kluczową rolę w tym procesie odgrywają limfocyty T, które mają receptory wiążące się z rozpoznawanymi strukturami. Zależnie od działania tych komórek uruchamiany lub powstrzymywany od działania jest cały układ odpornościowy.

Lucyna Krysiak

* * *

Komentarz

Układ odpornościowy wyewoluował po to, aby bronić organizmów wielokomórkowych przed patogenami, w tym powstającymi praktycznie codziennie komórkami nowotworowymi.

Aby reakcja odpornościowa była efektywna, potrzebna jest kompleksowa odpowiedź wielu typów komórek odpornościowych (zapewniana m.in. przez zróżnicowane populacje limfocytów T, B, NK i NKT).

Reakcje odpornościowe – dziejące się w naszych ciałach bez przerwy i polegające na produkcji wielkich liczb efektorowych (m.in. cytotoksycznych) limfocytów oraz multum białek takich jak przeciwciała, cytokiny i białka cytotoksyczne z grupy perforyn i granzymów – są energetycznie kosztowne dla organizmu oraz – jeśli nie są wyhamowywane, gdy patogen został wyeliminowany – mogą prowadzić do chorób autoimmunologicznych i alergii.

Dlatego też mają one ewolucyjnie wbudowany „system hamulcowy” – zespół mechanizmów, które po uruchomieniu prowadzą do inaktywacji, a nawet śmierci komórek odpornościowych. Do tych limfocytowych „hamulców”, formalnie zwanych „immunologicznymi punktami kontrolnymi” (ang. immune checkpoints), należą pojawiające się na powierzchni aktywnych limfocytów cząsteczki o symbolach CTLA-4 (ang. cytotoxic T lymphocyte antigen) i PD-1 (ang. programmed death receptor).

Pod wpływem kontaktu z „pasującymi” cząsteczkami CD80/86 i PD-1L na innych komórkach odpornościowych, CTLA-4 i PD-1 wysyłają do wnętrza aktywnego limfocytu T sygnały do wyhamowania aktywności lub nawet popełnienia komórkowego „seppuku”, czyli apoptozy. Niestety, ten mechanizm wykorzystują komórki nowotworowe, efektywnie eliminując limfocyty, które mogą je niszczyć, rozpoznając ich zmienione białka (neoantygeny). Taka supresja działania układu odpornościowego sprzyja wzrostowi nowotworu.

Problem ten wzięli „na warsztat” tegoroczni nobliści już w latach 90. XX w. Tasuku Honjo odkrył PD-1 i wyjaśnił mechanizm jej zabójczego dla limfocytów T działania, a także niepożądane działanie tego mechanizmu stymulowane przez nowotwory.

W konsekwencji dowiódł, że zablokowanie (przez odpowiednie przeciwciało monoklonalne) możliwości połączenia się produkowanych przez komórki nowotworowe cząsteczek z PD-1 na limfocytach uniemożliwi nowotworowi ucieczkę przed nadzorem immunologicznym, co zwiększa szanse układu odpornościowego na jego zwalczenie.

Ta strategia okazała się skuteczna w próbach klinicznych i obecnie terapia przeciwciałem nivolumab przynosi już spektakularne efekty w leczeniu czerniaka, niedrobnokomórkowego raka płuc i raka nerki. James P. Allison wprawdzie nie odkrył CTLA-4, ale jako pierwszy na świecie opisał jego działanie jako inhibitora aktywacji limfocytów T, strukturalnie homologicznego, ale działającego przeciwstawnie do (aktywującej) cząsteczki CD28.

Również on, niezależnie od Honjo, wpadł na pomysł, że zablokowanie tego hamulca przez odpowiednie przeciwciało powinno skutkować nasileniem reakcji odpornościowych przeciwko komórkom nowotoworowym i potwierdził to doświadczalnie. lokada CTLA-4 przeciwciałem o nazwie ipilimumab okazała się skuteczna w terapii zaawansowanego czerniaka i raka jajnika, a przeciwciało to jako pierwsze zostało zaaprobowane do immunoterapii.

Pionierskie badania Honjo i Allisona pozwoliły na rozwój skutecznej immunoterapii nowotworów, która w ostatniej dekadzie gwałtownie się rozwinęła poprzez z jednej strony wzrost liczby przeciwciał skutecznie blokujących CTLA-4 i PD-1, z drugiej przez rozszerzenie wskazań do jej zastosowania na kolejne rodzaje nowotworów. Nagroda Nobla dla J.P. Allisona i T. Honjo wydaje się więc jak najbardziej trafioną.

Prof. Jacek Witkowski
Prezes Polskiego Towarzystwa Immunologii Doświadczalnej i Klinicznej oraz przewodniczący Komitetu Immunologii i Etiologii Zakażeń Człowieka PAN