Słabe punkty nowotworu

Na każdym etapie leczenia paliatywnego choroby nowotworowej ważymy, by leczenie nie było gorsze od samej choroby – mówi prof. Piotr Wysocki, prezes Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, kierownik Katedry i Kliniki Onkologii Uniwersytetu Jagiellońskiego – Collegium Medicum w Krakowie, w rozmowie ze Sławomirem Zagórskim.

Na jakim etapie rozwoju znajduje się dzisiaj onkologia?

Ostatnie ćwierć wieku to czas wielkiego postępu w tej dziedzinie medycyny. Mam na myśli nowe możliwości stosowania terapii ukierunkowanych molekularnie. Ćwierć wieku temu mieliśmy przede wszystkim różnego rodzaju opcje klasycznej chemioterapii i dodatkowo, w pojedynczych nowotworach, możliwości stosowania leczenia hormonalnego.

Natomiast od końca lat 90. Zaczęło się pojawiać bardzo wiele terapii, tak zwanych celowanych. Stało się to możliwe dzięki rozwojowi biologii molekularnej, biotechnologii i zdefiniowaniu mechanizmów molekularnych rządzących chorobą nowotworową. W ciągu ostatnich 25 lat obserwujemy bardzo wyraźne zbliżenie się medycyny eksperymentalnej, biologii molekularnej, do kliniki. W efekcie te 25 lat to niesamowity okres rozwoju terapii celowanych, spersonalizowanych, opartych na tym, że coraz lepiej rozpoznajemy i rozumiemy chorobę nowotworową.

Że choroba nowotworowa typu rak piersi to już nie jeden nowotwór, tylko kilkanaście, a może i kilkadziesiąt różnych podtypów molekularnych tej samej choroby, z których każdy leczy się trochę inaczej. A leczenie polega na tym, że w oparciu o diagnostykę molekularną definiujemy słabe punkty nowotworu i uderzamy w nie, stosując terapie celowane.

Słyszymy wiele o postępie leczenia nowotworów, ale rak to bardzo trudny przeciwnik. Wydaje się, że nasza wiedza o biologii nowotworów jest wciąż mocno niekompletna. Jak wiele brakuje nam do tego, żebyśmy rzeczywiście poznali biologiczne mechanizmy choroby nowotworowej i mogli skutecznie ją leczyć?

Na pewno możemy powiedzieć, że dzięki poznaniu nowych celów terapeutycznych i ich zablokowaniu wzrosło prawdopodobieństwo uzyskania kontroli nad chorobą. Ogromny problem polega na tym, że podstawą możliwości wyleczenia chorych jest wciąż leczenie miejscowe – radioterapia i przede wszystkim chirurgia.

Onkologia kliniczna, czyli cała sfera farmakoterapii, jest głównie elementem wspomagającym, przygotowującym i jakby wieńczącym proces leczenia miejscowego. Ma pan rację, że w zakresie możliwości stosowania farmakoterapii, która prowadziłaby do całkowitego wyleczenia chorych, mamy jeszcze bardzo dużo do zrobienia. W większości przypadków jesteśmy tylko dodatkiem do działania miejscowego właśnie chirurgów czy radioterapeutów.

Onkologia kliniczna jest rzeczywiście elementem krytycznym leczenia choroby o charakterze przewlekłym. I tutaj notujemy ogromny postęp. Widać to najlepiej, śledząc liczbę chorych, u których toczy się aktywny proces nowotworowy i są leczeni przewlekle. Gdy spojrzymy na te liczby w perspektywie ostatniego ćwierćwiecza, widzimy, że to jedna z najszybciej rosnącej populacji chorych w całej medycynie.

25 lat temu pacjenci z przerzutami żyli zazwyczaj pół roku, nie dłużej niż rok. Dziś przeżycia w wielu nowotworach sięgają pięciu, dziesięciu lat. Tych chorych nie jesteśmy w stanie wyleczyć, ale leczymy ich coraz skuteczniej. W efekcie co roku grupa chorych wymagających przewlekłego leczenia onkologicznego powiększa się o kolejnych pacjentów wchodzących w etap tzw. leczenia paliatywnego choroby przewlekłej/nieuleczalnej.

Dlatego onkologia w najbliższych latach stanie się jedną z podstawowych dziedzin medycyny zachowawczej. Ogromna liczba chorych żyjących latami będzie wymagała przewlekłego, regularnie modyfikowanego, leczenia onkologicznego. Podstawowy problem jest taki, i to najbardziej uzmysławia, z czym my się mierzymy, że w przypadku nowotworów, które są chorobą nieuleczalną, obowiązują te same prawa ewolucji, które 150 lat temu zdefiniował Darwin.

Teoria Darwina dotyczyła ewolucji gatunków, w przypadku onkologii ewoluują poszczególne ogniska nowotworowe. I to, z czym mamy do czynienia w praktyce klinicznej, to sytuacja, że u chorych z przerzutami każdy przerzut składa się z komórek, które dzięki ciągłym, spontanicznym mutacjom nabywają cech dających im przewagę. Każda taka mutacja może doprowadzić do powstania nowego klonu komórkowego, który wymknie się spod kontroli terapeutycznej uzyskiwanej dzięki stosowanemu w danym momencie leczeniu.

To swego rodzaju wyścig. Stosujemy nowe leki, ale komórki przed nimi „uciekają”.

To jest wyścig. I może być tak, że u pacjenta komórki w różnych lokalizacjach uciekają w nieco inną stronę. W efekcie im dłużej leczymy chorych, tym trudniej leczyć ich kompleksowo.

Bo może się okazać, że choroba w różnych lokalizacjach wymaga różnych podejść terapeutycznych, kojarzenia terapii, żeby kontrolować ją na poziomie całego organizmu. I to są już niezwykle skomplikowane sytuacje kliniczne, wymagające wspinania się na wyżyny współczesnej wiedzy onkologicznej.

A co z jakością życia chorych leczonych przewlekle? Jaką cenę płacą pacjenci, którzy żyją długo i korzystają z kolejnych terapii?

Poruszył pan niesamowicie ważną kwestię. Przez wiele lat pokutowało przekonanie, że leczenie onkologiczne musi być toksyczne. To oczywiście wynikało z tego, że jedyne dawne opcje leczenia oparte były na stosowaniu klasycznych leków chemioterapeutycznych, których rozwój polegał na tym, iż szukano możliwości stosowania maksymalnych tolerowanych dawek. Ale maksymalna tolerowana dawka, która nie zabije pacjenta, jest też bardzo toksyczna.

Agresywne leczenie onkologiczne ma istotne znaczenie w przypadku chorych, których chcemy leczyć radykalnie, czyli wyleczyć całkowicie. Wiemy, że tu się liczy silne i efektywne uderzenie w chorobę, ale czas leczenia jest relatywnie krótki, zwieńczony w pewnym momencie leczeniem chirurgicznym i zamknięciem procesu terapeutycznego. Natomiast w leczeniu choroby przewlekłej, a z takimi chorymi stykamy się przede wszystkim na co dzień, mamy dwa podstawowe cele. Jednym jest jak najdłuższe przeżycie, a drugim dobre wykorzystanie lat, które choremu udaje się „podarować” dzięki zdobyczom onkologii.

Żeby było to życie dobrej jakości. I to stanowi niezwykle ważne współczesne wyzwanie dla onkologów. Ten balans pomiędzy efektywnym i praktycznie dożywotnim leczeniem a jakością życia chorego. Bardzo się liczy tutaj współpraca pacjenta i lekarza, dyskusja na temat optymalnego leczenia na danym etapie choroby. Coraz częściej obserwujemy, że u chorych z chorobą uogólnioną, u których po długim czasie doszło do nawrotu, pojawiające się przerzuty nie stanowią bezpośredniego zagrożenia życia.

Mogą być zlokalizowane w miejscach, które nie powodują żadnych objawów oraz nie wpływają na prawidłowe funkcjonowanie narządów. Mamy coraz więcej danych naukowych wskazujących, abyśmy w takich sytuacjach się nie śpieszyli, abyśmy poczekali, bo pośpiech nie spowoduje, że chory będzie żył dłużej. Pośpiech przełoży się na to, że będziemy go szybciej leczyć, ale wczesne obciążenie chorego działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem nie spowoduje, że będzie mu się żyło lepiej.

Ogromnie dużo dzieje się w zakresie optymalizacji leczenia onkologicznego przewlekle chorych z punktu widzenia jakości życia. Chociażby w przypadku chemioterapii, która kiedyś była stosowana wyłącznie w maksymalnych dopuszczalnych dawkach. Okazało się, że w chorobie przewlekłej nie tędy droga. Że można chemioterapię podawać w znacznie mniejszych dawkach. W wielu sytuacjach można stosować ją w formie doustnej, dzięki czemu jej toksyczność dramatycznie maleje, a efekt leczenia polegający na długotrwałej kontroli choroby osiągany jest minimalnym kosztem.

W tym samym kierunku idą nowoczesne terapie celowane. Dobieramy je tak, żeby z jednej strony można było kontrolować chorobę, ale żeby odbywało się to jak najniższym kosztem dla pacjenta. Na każdym etapie paliatywnego leczenia przewlekłej choroby nowotworowej ważymy, żeby leczenie nie było gorsze od choroby. To ogromna zmiana, która dokonała się w ostatnich 20 latach.

Uczestniczyłem w kilku kongresach onkologicznych. Miałem okazję obserwować pojawianie się niektórych przełomowych leków, jak np. stosowanego w leczeniu zaawansowanego czerniaka ipilimumabu. Ale jako dziennikarzowi trudno było mi często zrozumieć entuzjazm onkologów obserwujących dwie lekko rozjeżdżające się krzywe przeżywalności – jedną z dotychczasowym złotym standardem i drugą z nowym lekiem. Różnica wynosiła np. 3-4 miesiące, a uznawano to za sukces. W przypadku nowych terapii celowanych nadal to tak  wygląda?

Ten ogromny aplauz w przypadku ipilimumabu był związany przede wszystkim z tym, że po raz pierwszy zadziałała immunoterapia, która przez lata wydawała się Świętym Graalem onkologii. Sądzono, że jeśli uda się pobudzić układ odpornościowy, by rozpoznawał i eliminował komórki nowotworowe, będzie to praktycznie oznaczało pokonanie choroby nowotworowej.

Próbowano przez ponad sto lat i nie było efektów. Aż w pewnym momencie okazało się, że układ odpornościowy wprawdzie bardzo dobrze rozpoznaje niektóre nowotwory, ale pobudzanie tego układu niewiele wnosi. Bo im bardziej się go pobudza, tym silniej komórki nowotworowe go hamują. Ipilimumab był pierwszy zwiastunem, że w przypadku niektórych nowotworów nie chodzi o dociskanie pedału gazu, tylko o zdemontowanie hamulca, na który nowotwór naciska, żeby wyłączyć układ odpornościowy. I wtedy ten układ zaskakuje.

 Ipilimumab rozpoczął nowy rozdział w onkologii. Pojawiła się immunoterapia, która w niektórych nowotworach, m.in. w czerniakach, daje potencjalnie szansę, że nawet u chorych z chorobą uogólnioną układ odpornościowy będzie w stanie wyeliminować nowotwór co do jednej komórki. Ten postęp nie okazał się jednak tak spektakularny we wszystkich przypadkach. Stało się to w pojedynczych, wybranych nowotworach. W onkologii rzeczywiście rozwijamy się krok po kroku.

Rzadko jest tak, że zobaczy pan mocno rozjeżdżające się krzywe całkowitego przeżycia po zastosowaniu nowego leczenia. Najczęściej widzimy wydłużenie czasu wolnego od progresji, czyli spowolnienie postępu choroby, co jednak nie wpływa na to, że chory będzie żył dłużej. Są nowotwory, których do tej pory nie bardzo umiemy leczyć. Przykładem może być rak trzustki, rak dróg żółciowych czy drobnokomórkowy rak płuca, czyli nowotwory o bardzo dużej agresywności, gdzie te zdobycze ostatnich 20 lat były niestety niewielkie.

Choć i tu są sygnały, że pewne strategie leczenia w niewielkim odsetku chorych mogą działać całkiem skutecznie. Nie da się ukryć, że większość nowoczesnych terapii jest wielokrotnie droższa niż standard, a często trzeba leczyć wielu pacjentów, by u jednego uzyskać spektakularny efekt. Trzeba też pamiętać, że wspomniane przez pana 3-4 miesiące życia to średni wynik. Są chorzy, którzy nie reagują na leczenie i są tacy, którzy reagują zdecydowanie lepiej niż średnia. I to jest coś, na co w onkologii liczymy.

To, co się w mojej dziedzinie ostatnio zmienia, i to jest nowa era terapii onkologicznych, to stosowanie koniugatów, czyli tzw. celowanej chemioterapii. Polega ona na podawaniu przeciwciał rozpoznających konkretne białka na powierzchni komórek nowotworowych, skoniugowanych, innymi słowy połączonych, z ekstremalnie toksycznymi cząsteczkami chemioterapii. Często są to leki chemioterapeutyczne, których nigdy nie można było podać chorym dożylnie, gdyż były zbyt toksyczne.

Przeciwciało jest tu tylko nośnikiem toksycznej substancji.

Nośnikiem i jednocześnie kluczem do konkretnej komórki. Bo gdy do białka błonowego przyłączy się przeciwciało, to taki kompleks zostaje wchłonięty do wnętrza komórki. W ten sposób wraz z przeciwciałem do komórki wprowadzany jest granat, który w niej eksploduje. I ta strategia w najbliższych latach będzie się nieprawdopodobnie szybko rozwijała. Bo my wiele tych białek, które występują na powierzchni komórek nowotworowych, od lat znaliśmy, ale uderzanie w nie, blokowanie, nie dawało żadnych efektów terapeutycznych.

Dopiero teraz okazało się, że stanowią one drzwi do komórki nowotworowej, przez które możemy wprowadzić do jej wnętrza zabójcze substancje. Widzimy wiele nowych badań klinicznych w kompletnie różnych wskazaniach z nowymi przeciwciałami skoniugowanymi z nowymi związkami cytotoksycznymi i rozpoznającymi nowe, zupełnie wcześniej nieistotne klinicznie, białka na powierzchni komórek.

Proszę o przykład.

Trastuzumab deruxtecan. Lek oparty na trastuzumabie, który wiąże się z receptorem HER2 i nie tylko go blokuje, ale poprzez receptor HER2 wprowadza do komórki nowotworowej cytotoksyczny lek. Dzięki temu po raz pierwszy trastuzumab działa w przypadku nowotworów z niewielką ekspresją receptora HER2. Bo kiedyś ten i podobne do niego leki działały wyłącznie u chorych z tzw. nadekspresją HER2.

A w tej chwili poprzez to, że ładunek cytotoksyczny jest tak ogromny, wystarczy nawet niewielka obecność tych receptorów na powierzchni komórki, żeby wchłonięte przez nie przeciwciało i tak doprowadziło nie tylko do zniszczenia jej, ale i wszystkich komórek naokoło. Kiedy w ubiegłym roku na najważniejszym kongresie onkologicznym na świecie pokazano, że ten lek działa nie tylko w rakach HER2 dodatnich, wywołało to owację na stojąco.

Rozumiem, że mówimy tu o raku piersi.

Tak. Ale ta sama strategia ma już potwierdzone działanie w raku płuca z ekspresją HER2, w raku jelita, żołądka. Trwają badania w raku trzustki. Kolejny lek tego typu to sacituzumab govitecan, pierwszy od wielu lat specyfik, który działa w tzw. trójujemnym raku piersi (na powierzchni komórek nowotworowych nie ma ani receptorów estrogenowych, ani progesteronowych, ani HER2).

Następny lek, który działa w raku pęcherza moczowego, to enfortumab vedotin. I kolejny, który teraz pojawia się w bardzo wielu badaniach, to datopotamab derukstekan. A leków, które stoją w kolejce, jest po prostu wysyp. Relatywnie prosto je opracować, bo wszyscy wiedzą, jak konstruować przeciwciała. One różnią się tylko celami molekularnymi i ładunkiem toksycznym, bo znamy sporo różnych chemioterapeutyków.

Teraz próbuje się to kojarzyć: dwa różne koniugaty ze sobą, koniugat z lekiem immunologicznym. Kolejnym, niesamowitym krokiem, którego efekty już widzimy, ale one są tylko zwiastunami tego, co się będzie działo w najbliższych latach, jest celowana immunoterapia.

To właśnie stosowanie koniugatów uznaje Pan za najjaśniejszy punkt współczesnej onkologii?

Tak, zdecydowanie. Pierwsza dekada XXI wieku to były terapie celowane. Czyli przeciwciała blokujące receptory błonowe, drobnocząsteczkowe inhibitory wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych. Druga dekada XXI wieku to boom na immunoterapię, tzw. inhibitory punktów kontrolnych.

To postęp w leczeniu nowotworów płuca, głowy i szyi, czerniaka, raków skóry i szeregu nowotworów z bardzo dużą immunogennością. A teraz nadeszła era celowanej chemioterapii. W wielu sytuacjach będzie stosowana samodzielnie, a w innych kojarzona z tymi lekami, którymi dysponujemy od lat. Z hormonoterapią, z terapiami celowanymi, z immunoterapią, być może też ze starą chemioterapią.

Te najnowsze skoniugowane leki weszły już do praktyki klinicznej? Czy one są dostępne też w Polsce?

Część z nich jest dostępna. Część jest zarejestrowana i refundowana, część zarejestrowana, ale nierefundowana. Niedawno miała miejsce duża akcja medialna na temat wspomnianego trastuzumabu deruxtecanu, stosowanego w leczeniu raka piersi.

Ministerstwo Zdrowia obiecywało refundację już w marcu 2023 r. Niestety, nadal jej nie ma. Lek jest bardzo drogi. Koszt jednej dawki podawanej co trzy tygodnie to około 60 tys. zł. Wszystkie nowe leki są bardzo drogie. Miesięczna terapia to wydatek rzędu kilkudziesięciu tysięcy złotych. Tak naprawdę to największa bolączka postępu onkologii.

Powiedział Pan, że onkologia rozwija się krok po kroku. Czy jest jednak taki przełom, na który pan czeka?

Mam nadzieję, że kiedyś będzie możliwe efektywne uczenie układu odpornościowego. Wskazywanie mu kierunków i cech komórek nowotworowych, które miałby eliminować. To ogromne wyzwanie współczesnej medycyny. Wiemy, że w hematologii, w przypadku chorób znacznie bardziej stabilnych genetycznie, znacznie bardziej zależnych od pojedynczych antygenów, łatwiej zaprojektować limfocyty, wskazać im cel ataku.

Dużo trudniej robić to w przypadku nowotworów litych, które są bardzo niestabilne genetycznie, bardzo łatwo gubią swoje cechy, zmieniają je. Mam jednak nadzieję, że pojawią się nowe możliwości, m.in. w oparciu o zdobycze z obszaru COVID. Chodzi o szczepionki RNA, które mogą być szybko dopasowywane do konkretnego nowotworu.

Jestem w onkologii od 20 lat i generalnie pozbyłem się złudzeń, że z chorobą nowotworową kiedykolwiek będziemy mogli wygrać w ten sposób, żeby powiedzieć, że nie stanowi ona już zagrożenia dla życia ludzi i że w każdej sytuacji będziemy w stanie sobie z nią poradzić.

Ta choroba wpisana jest w naszą biologię.

Według zachodnioeuropejskich statystyk zachoruje na nią co drugi mężczyzna i co trzecia kobieta, a połowa z nich z tego powodu umrze. Wyzwaniem jest minimalizowanie ryzyka zgonu. Trzeba sobie zdawać sprawę, że im dłużej żyjemy, tym bardziej rośnie prawdopodobieństwo zachorowania. Im gorzej będziemy żyli, tym to prawdopodobieństwo będzie wyższe.

Zadaniem nas wszystkich, jako osób potencjalnie zagrożonych, jest to, żeby choroba nowotworowa była w naszym życiu epizodem, a nie czymś, co to życie zdeterminuje. Dlatego mając świadomość ryzyka, możemy zadbać o styl życia, prawidłowe odżywianie, aktywność fizyczną i kontrolne badania w celu wykrycia wczesnych zmian, które można usunąć, zanim jeszcze będą w ogóle chorobą nowotworową.

Onkologów w Polsce jest niewielu. To trudna specjalizacja, chociaż bardzo ciekawa. Nieprawdopodobnie ciekawa.

Zrozumienie choroby nowotworowej, która u każdego chorego ma nieco inne cechy, a im dłużej u konkretnego chorego występuje, tym bardziej potrafi zachowywać się jak kameleon. Prześledzenie różnych etapów zachowania się nowotworu, reakcji na różne strategie leczenia. Zastanawianie się, co zrobić, żeby te zmiany opanować.

To wszystko jest wielkim wyzwaniem merytoryczno-intelektualnym i sprawia, że onkologia jest najbardziej fascynującą dziedziną medycyny niezabiegowej. Bo jeżeli zrozumiemy chorobę u danego pacjenta, dużo łatwiej być od niej sprytniejszym. A u każdego chorego przewlekła choroba nowotworowa przebiega w inny sposób.

Co by Pan powiedział kolegom nieonkologom, uczulając ich na wczesne wykrywanie nowotworów?

Żeby nie bagatelizowali objawów, które utrzymują się u pacjentów relatywnie długo (ponad 3-4 tygodnie) pomimo ich interwencji. Że jeżeli są jakieś problemy i wdrażają leczenie, które wydaje im się jak najbardziej zasadne, ale w ciągu miesiąca dolegliwości nie ustąpią, trzeba zawsze się zastanowić, czy to aby nie problem onkologiczny.

Powiedziałbym też, żeby po stwierdzeniu choroby nowotworowej w przypadku pacjentów z nieprawidłowymi parametrami funkcji takich narządów jak wątroba czy nerki kierowali ich do ośrodków referencyjnych, które wiedzą, jak dobierać leczenie w sytuacji niepełnej wydolności narządowej.

Autor jest doktorem nauk biologicznych, dziennikarzem OKO.press, byłym wieloletnim szefem Działu Nauki „Gazety Wyborczej”.