Cholesterol ukryty za mutacją genową

Rozróżnienie między hipercholesterolemią rodzinną i nabytą ratuje życie – mówi dr hab. n. med. Krzysztof Chlebus, twórca i koordynator Krajowego Centrum Hipercholesterolemii Rodzinnej w Gdańsku, były wiceminister zdrowia w latach 2012-2014, w rozmowie z Lucyną Krysiak.

Czym różni się hipercholesterolemia wynikająca z niezdrowego trybu życia od hipercholesterolemii rodzinnej?

Hipercholesterolemia rodzinna (familial hypercholesterolemia, FH) jest uwarunkowana genetycznie. Gen tej choroby jest przekazywany z pokolenia na pokolenie i dotyczy na ogół więcej niż jednej osoby w rodzinie. Prawdopodobieństwo jego dziedziczenia wynosi 50 proc,. czyli każde poczęcie w rodzinie to swoisty rzut monetą.

Dziecko będące jego nosicielem ma zaburzoną gospodarkę lipidową już nawet w życiu płodowym. Wada genetyczna powoduje, że podwyższone poziomy „złego” cholesterolu LDL (low-density lipoprotein, lipoproteina o niskiej gęstości) są znacznie wyższe niż u osób, które zmagają się z wysokim cholesterolem wskutek niezdrowego trybu życia lub też u cierpiących na cukrzycę typu 2 i otyłość, które sprzyjają zaburzeniom gospodarki lipidowej.

U osób z tą chorobą występuje też zdecydowanie wyższe ryzyko pojawienia się epizodów sercowo-naczyniowych, zawału serca i udaru mózgu, i jeśli są to pierwsze namacalne skutki tego schorzenia, często mają dramatyczny przebieg i kończą się zgonem.

Dlatego tak ważne jest rozróżnienie pomiędzy hipercholesterolemią rodziną i nabytą?

To rozróżnienie ratuje życie. Ponieważ osoby z nierozpoznaną i nieleczoną FH od narodzin mają bardzo wysokie poziomy LDL, epizody sercowo-naczyniowe manifestują się u nich znacznie wcześniej niż u osób z zaburzeniami lipidowymi powstałymi na innym tle.

Udar mózgu i zawał serca zagrażają już 40- i 50-latkom, a nawet osobom młodszym. Odpowiednie odżywianie i ruch nic tu nie zmienią. Bardziej opornie chorzy reagują też na leki stosowane standardowo u pacjentów z podwyższonymi poziomami LDL, potrzebują znacznie większych dawek i ilości leków, a także ich kombinacji.

Jak rozpoznać, że mamy do czynienia z FH?

Wystarczy zwrócić uwagę na pewne cechy charakterystyczne dla FH i wyodrębnić osoby znajdujące się w grupie ryzyka. Dlatego tak ważne jest, by nie zaniedbywać badań poziomu cholesterolu, szczególnie tego „złego”, czyli LDL. Jego powtarzające się wysokie wartości to sygnał, że należy pogłębić diagnostykę. Dla wielu pacjentów, ale też niestety lekarzy, wciąż jest to nieoczywiste, ale jest to pierwsza wskazówka, by drążyć temat.

W tym skriningu każdy z cholesterolem całkowitym wyższym niż 300 mg/dL lub LDL wyższym niż 190 mg/dL powinien być poddany dalszym badaniom. Polecam skorzystanie ze skali The Dutch Lipid Clinic Network (DLCN), która na podstawie cech z badania fizykalnego pacjenta i jego rodziny, ich wartości stężeń LDL cholesterolu oraz historii choroby ujawni, czy istnieje zagrożenie hipercholesterolemią rodzinną, czy nie.

Przekroczone 5 punktów w tej skali wskazuje na większe prawdopodobieństwo podejrzenia FH. Ta skala jest dostępna w internecie (w tym na stronie naszego Centrum), jest łatwa w użyciu i pomocna w ocenie ryzyka FH. W zależności od liczby uzyskanych punktów wiadomo, czy należy wykonać diagnostykę molekularną potwierdzającą obecność mutacji genu odpowiedzialnego za to schorzenie, czy nie.

Wówczas warto zwrócić się do Krajowego Centrum Hipercholesterolemii Rodzinnej w Gdańsku lub innych ośrodków współpracujących z nami w ramach Krajowego Rejestru FH (Instytut Kardiologii w Warszawie, szpitale kliniczne w Krakowie, Poznaniu, Łodzi i na Śląsku). Na szczęście takich miejsc i specjalistów jest coraz więcej, aktualną mapę można zawsze znaleźć na stronie Krajowego Centrum i Krajowego Rejestru.

Warto zwrócić uwagę, czy u pacjentów przed 50. rokiem życia z powtarzającym się wysokim poziomem LDL występowały już jakieś incydenty sercowo-naczyniowe, czy w ich rodzinach ktoś, np. ojciec, dziadek, wujek, miał udar, zawał lub zmarł nagle i czy sytuacja ta powtarzała się w rodzinie. To sygnał, że winne mogą być geny.

Zarówno lekarze podstawowej opieki zdrowotnej (POZ), jak i kardiolodzy, angiolodzy czy chirurdzy naczyniowi, którzy leczą powikłania następstw wysokiego cholesterolu, powinni mieć na uwadze rozróżnienie pomiędzy przyczynami wysokiego poziomu LDL i osoby z podejrzeniem genetycznie uwarunkowanego zaburzenia gospodarki lipidowej kierować do ośrodków specjalistycznych.

I co dalej?

Leczenie należy podjąć jak najszybciej, niezależnie od wyniku badania genetycznego. Opisano już ponad 2,7 tys. takich mutacji, stąd relatywnie wysoki koszt oraz 2-, 3-miesięczny czas badania. Diagnostyką obejmujemy również członków rodziny, gdyż występuje u nich 50-procentowe prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji.

W przypadku jej potwierdzenia także wprowadzane jest leczenie. Plus tego postępowania jest taki, że terapię można rozpocząć na wczesnym etapie, nawet u dzieci, zapobiegając u nich w przyszłości powikłaniom sercowo-naczyniowym. Ci pacjenci muszą być leczeni przez całe życie i to bardzo wysokimi dawkami leków.

Jaka jest skala problemu?

Ponieważ mówimy o chorobie genetycznej, wiele osób uznaje, że FH jest chorobą rzadką, ale nie zalicza się ona do tej grupy. Na podstawie naszych badań szacujemy, że dorosłych pacjentów z mutacją tego genu jest w Polsce co najmniej 140 tys., a uwzględniwszy dzieci i młodocianych – nawet 190 tys. To ogromna grupa osób, które najczęściej nie są świadome swojej choroby ani ryzyka związanego z jej powikłaniami.

Oczywiście w porównaniu z osobami, u których w większym lub mniejszym stopniu doszło do zaburzeń gospodarki lipidowej (problem dotyczy już prawie 60 proc. Polaków), liczby te wydają się mało znaczące. Zważywszy jednak, że oni w każdej chwili są zagrożeni wczesnym zgonem, to naprawdę problem.

W 2019 r. został wprowadzony długo wyczekiwany program lekowy leczenia hipercholesterolemii rodzinnej, ale uczestniczyło w nim zaledwie 500 osób. Skąd tak małe zainteresowanie?

Program trwa i się rozwija. Obecnie uczestniczy w nim już około tysiąca osób. Obejmuje zarówno chorych po zawale serca (w naszym kraju to ok. 80 tys. każdego roku), u których nie jesteśmy w stanie obniżyć poziomu cholesterolu tradycyjnym leczeniem, np. statynami, i osoby z mutacją genową wymagające innego leczenia. Program rzeczywiście nie spełnił oczekiwań. Mamy jednak nadzieję, że będzie ewoluował, ale wiele zależy od kryteriów, które ustali płatnik.

Aby pacjent z wykrytą mutacją genu hipercholesterolemii rodzinnej obecnie mógł skorzystać z programu, najpierw musi przejść tradycyjną terapię statynami i ezetymibem i jeśli jest ona niewystarczająca (LDL nadal wynosi ponad 100 mg/dL), wówczas można zastosować dodatkowo nowoczesne leczenie inhibitorami PCSK-9. Tak więc zarówno u pacjentów po zawale, jak i u tych z mutacją genową najpierw musimy wykazać, że nie tolerują lub niewystarczająco odpowiadają na terapię statynami.

Problemem jest to, że część z nich ma po tej terapii LDL niewiele poniżej 100 mg/dL, a docelową wartością jest dla nich LDL poniżej np. 55 mg/dL lub nawet 40 mg/dL. Moim zdaniem te kryteria nie powinny być tak restrykcyjne, ponieważ są to chorzy wysokiego ryzyka i każdy, u którego nie osiąga się celu terapeutycznego, nawet jeśli wartości LDL są poniżej 100 mg/dl, powinien być do tego programu włączony.

Na czym polega nowoczesne leczenie zgodne z założeniami tego programu?

Standardem jest rozpoczęcie leczenia pacjentów po zawale serca od wysokiej, maksymalnie tolerowanej dawki statyn, do których dodajemy selektywne inhibitory absorbcji cholesterolu, np. ezetymib. U osób z FH, niezależnie od tego czy są po zawale, czy nie, stosujemy dokładnie takie samo leczenie, oceniamy jego skuteczność i jeśli wciąż nie osiągniemy celu, czyli spadku poziomu LDL do 55mg/dL, powinniśmy włączyć trzeci lek – inhibitor PCSK-9 lub inclisiran.

Program jednak zakłada włączenie tego leku dopiero wtedy, gdy poziom cholesterolu LDL przekracza 100mg/dl. Jest to lek bardzo skuteczny, po jego zastosowaniu LDL u niektórych pacjentów spada do ok. 90 proc. poziomu wyjściowego. Warto zaznaczyć, że inhibitory PCSK-9 czy inclisiran to są dobrze tolerowane leki biologiczne.

Ich mechanizm działania polega na zmniejszaniu degradacji receptorów dla cholesterolu w hepatocytach w wątrobie. Sprawiają, że receptory lepiej sobie radzą z nadmiarem krążącego we krwi cholesterolu. Już po krótkim czasie leczenia cholesterol znacząco się obniża.

Jaka jest świadomość na temat zagrożeń wynikających z FH?

Do znudzenia należy powtarzać i uświadamiać, że wysoki poziom cholesterolu oznacza ryzyko śmierci czy też inwalidztwa z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Niestety, obserwujemy, że pacjenci nie do końca chcą przyjąć tę prawdę. Co gorsza, wciąż jeszcze wielu lekarzy uważa, że to nie jest pierwszoplanowy problem.

Przede wszystkim musimy więc częściej badać poziom cholesterolu, głównie LDL, nawet u osób młodych i zdrowych, oraz wnikliwie analizować i weryfikować te dane. Czekamy na wprowadzenie badania poziomu cholesterolu do bilansu 6-latków, aby jak najwcześniej wykrywać chorobę. Nigdy nie jest za późno, by po raz pierwszy oznaczyć poziom LDL cholesterolu i skonsultować go ze swoim lekarzem.