Fascynujące prowokacje w onkologii (wywiad z prof. Janem Lubińskim)

W Polsce wyjątkowo często występuje mutacja BRCA1, a dużo rzadziej BRCA2. Z prof. Janem Lubińskim, genetykiem, kierownikiem Zakładu Genetyki i Patomorfologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie oraz założycielem Międzynarodowego Centrum Nowotworów Dziedzicznych, rozmawiają Ryszard Golański i Marta Jakubiak.

Foto: Marta Jakubiak

Dlaczego tylu ludzi choruje na raka?

Problem jest złożony. Po pierwsze, żyjemy coraz dłużej, a bardzo istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby nowotworowej jest wiek. Po drugie, lepiej diagnozujemy. Po trzecie, środowisko, w którym funkcjonujemy, bardzo niekorzystnie się zmienia.

Niemal poradziliśmy sobie z papierosami, ale wiele innych toksycznych substancji przyczynia się do rozwoju nowotworów, np. polskie kobiety są wyjątkowo wrażliwe na podwyższone stężenie arsenu. Jeśli poziom tego pierwiastka jest niski, nie ma raków, jeśli wysoki, to są. Geny są w głównej mierze odpowiedzialne za ok. 10 proc. wszystkich nowotworów.

Dlaczego arsen jest tak niebezpieczny?

Badania przeprowadzone w naszym ośrodku dowiodły, że występuje silna asocjacja pomiędzy stężeniem arsenu a ryzykiem wystąpienia nowotworów. Przebadaliśmy ok. 1500 kobiet, u blisko 400 z nich – tych, u których w organizmie odnotowaliśmy najniższy poziom arsenu – nie rozwinęła się choroba nowotworowa przez trzy lata, zaś w grupie 1100 osób z wyższym poziomem tego pierwiastka było blisko 100 zachorowań.

Nie wiemy jeszcze, czy to sam arsen jest czynnikiem przyczynowym, czy też towarzyszące mu inne substancje rakotwórcze. Na przykład u pacjentów w woj. zachodniopomorskim z podwyższonym poziomem arsenu odnotowaliśmy także wysoki poziom rtęci. Zakładam, że arsen działa jako czynnik kancerogenny, ale nie musi być kancerogenem wiodącym.

Jaka jest norma arsenu?

Dla mnie normą dla kobiet jest taki poziom, przy którym nie ma zachorowań na raka, czyli poniżej 0,6 μg/l krwi.

Jak pierwiastek ten trafia do organizmu człowieka?

Z powietrza, a także poprzez glebę, produkty spożywcze oraz wodę. Możemy go wdychać, gdy trafia do atmosfery z instalacji przemysłowych, ale myślę, że przyswajamy go głównie z pożywieniem, choć w tej postaci jest uznawany za mniej szkodliwy.

Jako pierwsi na świecie pokazaliście, że czynniki środowiskowe, które są niezbędne, by nowotwór powstał, muszą paść na podatny grunt, czyli trafić na geny, które predestynują do powstania raka. Jak odkrycie to zmieniło onkologię?

Badania, o których wcześniej wspomniałem, były prowadzone na kohorcie kobiet z mutacją genu BRCA1. Ryzyko zachorowania na raka piersi i raka jajnika w tej grupie kobiet wynosi około 80 proc. Zauważyliśmy jednak, że panie nie chorowały, gdy miały niski poziom arsenu, a także niski poziom kadmu lub selenu.

Jeżeli w kolejnych badaniach obserwacja ta się potwierdzi, będziemy mieć niezwykle istotny czynnik prognostyczny. Od ponad 20 lat prowadzimy badania i w świetle zgromadzonych w tym czasie danych wyraźnie widać, że redukcja ryzyka wystąpienia raka może być ogromna.

Nie ma jednak gwarancji, że jeśli kobieta była zatruta arsenem, to po jej odtruciu ryzyko zachorowania spadnie. Trzeba to jeszcze sprawdzić. Tworzymy kolejne projekty badawcze, aby to weryfikować na większej liczbie kobiet i w innych populacjach, także poza Polską. To jednak tylko jeden aspekt badań.

Interesuje nas też wpływ mutacji i poziomu tych pierwiastków na prognozę przeżycia. Nie potrafimy jeszcze powiedzieć, jak stężenie arsenu wpływa na przeżycia u chorych onkologicznie, ale będziemy to wiedzieć już wkrótce. Zapraszam do kontaktu za kilka miesięcy.

Jakie znaczenie ma poziom selenu?

Mamy dwie publikacje o selenie w surowicy: jedna dotyczy pacjentów z rakiem piersi, druga – z rakiem krtani. Śledziliśmy prospektywnie co do pięcioletnich przeżyć blisko 300 chorych z rakiem krtani.

Okazało się, że ryzyko zgonu u tych, którzy mieli niski poziom selenu, było dużo większe, a różnica, biorąc pod uwagę przeżycia pięcioletnie, była ponad pięciokrotna w stosunku do chorych z wysokim stężeniem selenu we krwi. Ta sama sytuacja dotyczy kobiet z rakiem piersi. Monitorowaliśmy ok. 500 pacjentek. U 25 proc. z nich odnotowaliśmy najniższe stężenia selenu. Ryzyko zgonu w ciągu pięciu lat było w tej grupie trzykrotnie wyższe.

Arsen, selen, kadm – czy w każdym laboratorium można sprawdzić poziom tych pierwiastków?

Na razie wszystkie te testy wykonywane są wyłącznie w laboratorium naszego ośrodka, ale jesteśmy w trakcje rozmów z jedną z sieci laboratoriów diagnostycznych, by można je było przeprowadzać na terenie całego kraju. Jeszcze do niedawna poziom arsenu sprawdzano wyłącznie w moczu.

My badamy jego stężenie we krwi. Jakość swoich pomiarów sprawdzaliśmy w referencyjnych światowych ośrodkach diagnostycznych, jak np. w amerykańskim NIST, czyli National Institute of Standards and Technology. Przez pięć lat opracowywaliśmy testy na oznaczanie poziomu selenu. Problemem nie jest dziś jednak brak laboratoriów, a edukacji.

Lekarze nie wiedzą albo nie wierzą w wyniki naszych badań i odrzucają tę wiedzę. Nie wszyscy, ale bardzo wielu. Jest kilka ośrodków medycznych w Polsce, które podjęły z nami współpracę, jednak to nadal zbyt mało. Od lat pokazuję dane, które przemawiają za tym, że bez sprawdzenia mutacji BRCA1 nie można skutecznie leczyć pacjentek z rakiem piersi.

Dlaczego pacjenci nie są wysyłani na takie badania?

Bo nie ma takiego punktu w zaleceniach Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej. Staram się przekonać moich kolegów lekarzy, żeby wprowadzili taką rekomendację do zaleceń, ale wciąż uważają, że nie ma do tego podstaw.

A przecież, jeżeli kobieta ma stwierdzoną mutację w genie BRCA1, są trzy odstępstwa od klasyki: powinna mieć inną chemioterapię – cisplatyną, a także wykonaną adneksektomię jako element leczenia, bo o 70 proc. zmniejszy to ryzyko zgonu w ciągu 10 lat, i trzecia rzecz – należy podać jej tamoxifen nawet w przypadku receptora estrogenowego ujemnego, żeby o 50 proc. zmniejszyć ryzyko wystąpienia raka w drugiej piersi.

Co wiemy obecnie o skuteczności cisplatyny w leczeniu raka piersi?

Na początku zarzucano nam, że robimy eksperyment medyczny na ludziach. Cisplatyna to stary lek stosowany od lat i wiadomo, czy zabija, czy nie. Brytyjczycy opisali, że komórki nowotworów piersi z mutacją BRCA1 są oporne na taksany, a reagują bardzo mocno na platynę, zwłaszcza na cisplatynę. My tylko przenieśliśmy te obserwacje do naszej kohorty.

Mamy już 127 pacjentek po leczeniu cisplatyną. 70 proc. z nich reaguje na leczenie kompletną reemisją patologiczną, co oznacza, że guzy piersi znikają niezależnie od ich wielkości, a przeżycie dziesięcioletnie jest na poziomie 97 proc.

W przypadku 30 proc. kobiet, które nie odpowiedziały pozytywnie na cisplatynę, wynik leczenia jest taki sam, jak w przypadku terapii standardowej, która daje dziesięcioletnie przeżycia na poziomie 65 proc. Problem w tym, że cisplatyna nie jest zarejestrowana do przedoperacyjnego leczenia raka piersi.

Takie leczenie jest skuteczne i tanie, ampułka kosztuje 5 euro. Bardzo bym chciał, żeby taka opcja terapeutyczna znalazła się w zaleceniach. Dopóki jej nie ma, nadal będziemy leczyć cisplatyną w ramach projektu naukowego.

Niektórzy koledzy uważają, że trzeba mieć jeszcze więcej danych, żeby móc podejmować decyzje o zastosowaniu tego leku w terapii raka piersi. Ja uważam, że to, co już mamy, wystarcza, żeby dać pacjentce wybór – niech sama zdecyduje, jakiej chce się poddać terapii.

O jakich mutacjach już wiemy i których nowotworów dotyczą?

W Polsce wyjątkowo często występuje wspomniana już mutacja BRCA1 – dotyczy ona ok. 200 tys. Polaków, w tym 100 tys. kobiet i tej samej liczby mężczyzn, u których zwiększa ona nieznaczenie ryzyko zachorowania na raka prostaty i innych nowotworów, a znaczenie pierwszoplanowe ma tu nosicielstwo tej mutacji i przekazywanie jej dzieciom.

Inaczej jest w przypadku kobiet z BRCA1. One powinny wykonywać rezonans magnetyczny piersi, bo samo usg. i mammografia nie wystarczą. Bardzo ważne jest też, by nie stosowały hormonalnej antykoncepcji przed 20. r.ż., bo to zwiększa o 50 proc. ryzyko zachorowania.

Z kolei kobiety po 30-35 r.ż. na takiej antykoncepcji powinny być przez rok, gdyż w ich przypadku nie zwiększa ona ryzyka wystąpienia raka piersi, zaś zmniejsza ryzyko wystąpienia raka jajnika. Uważam, że każda kobieta powinna sprawdzić, czy ma mutację w genie BRCA1.

Jakie jeszcze?

Dużo rzadziej w Polsce występuje mutacja w BRCA2, według moich szacunkowych danych może to dotyczyć kilkudziesięciu tysięcy osób. Predestynuje do wystąpienia nowotworów piersi i jajnika u kobiet, natomiast u mężczyzn daje wysokie ryzyko zachorowania na raka prostaty, który powinien w takim przypadku być leczony cytostatykami.

Kolejny, niezwykle ważny gen to CHEK2. Zmutowany występuje u ok. 400 tys. osób. Zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi, ale też raka tarczycy, żołądka, a także prostaty. Z kolei mutacja w PALB2 występuje trzy razy rzadziej niż BRCA1, czyli dotyczy 30 tys. kobiet i 30 tys. mężczyzn, i u pań oznacza wysokie ryzyko wystąpienia raka piersi, bardzo agresywnego i złośliwego.

Jeśli przegapimy pierwszą fazę rozwoju, czyli guza wielkości do 2 cm, ryzyko zgonu w ciągu 10 lat będzie na poziomie aż 70 proc., dlatego czasami rozważa się profilaktyczną mastektomię. Mutacja ta u mężczyzn oznacza prawdopodobnie zwiększone ryzyko raka trzustki, ale nie jest to jeszcze dobrze udokumentowane.

Z kolei mutacja genu NBS1 dotyczy ok. 250 tys. mężczyzn i związana jest z wysokim ryzykiem zachorowania na bardzo złośliwego raka prostaty. Dodatkowo oznacza też wysokie, czterokrotnie zwiększone ryzyko wystąpienia raka trzustki.

Odkryliśmy też gen RECQL, którego mutacje powodują wysokie ryzyko zachorowania na raka piersi. Jest dziesięć razy rzadszy niż BRCA1, dotyczy ok. 10 tys. kobiet. To są najczęściej występujące mutacje w naszej populacji.

Które są rzadsze, ale równie istotne?

Bardzo rzadko wykrywamy mutacje RAD51C i D, ale te wiążą się z bardzo wysokim ryzykiem wystąpienia raka jajnika po 50 r.ż. Wskazane jest, aby kobietom z taką mutacją wykonywać profilaktyczne usunięcie jajników.

Z kolei mutacje w genie TP53 występują, według najnowszych badań molekularnych, częściej, niż jeszcze do niedawna przypuszczaliśmy. 10 proc. raków piersi u kobiet przed 30. r.ż. ma właśnie taką mutację – to dane światowe, które nasze badania zdają się potwierdzać.

Mutacja w TP53 stanowi wskazanie do bezwzględnego unikania promieniowania rentgenowskiego i w związku z tym jest przeciwwskazana radioterapia oraz platyny, gdyż jako radiomimetyk uszkadzają DNA. Często kobiety te poddawane są radioterapii, a bezwzględnie nie powinny. Rzadko w formie zmutowanej występuje gen STK11.

Oznacza ona bardzo wysokie ryzyko wystąpienia raka piersi – ponad 50 proc., a raka trzustki – jeszcze wyższe. Zastanawialiśmy się nawet, czy nie należałoby pomyśleć o profilaktycznym usunięciu trzustki u naszego pacjenta, gdyż wiemy, że nie będzie miał szans, jeśli rozwinie się u niego rak – przeżycie będzie wówczas najpewniej sześciomiesięczne.

A nowotwory jelita grubego?

To rzadkie zespoły, jak np. polipowatości, związane z mutacjami w różnych genach. Relatywnie częsty jest zespół Lyncha z mutacją w genie HNPCC i dotyczy ok. 100 tys. osób w Polsce. Ludzi tych można skutecznie uchronić przed rakiem mimo  wysokiego wyjściowego ryzyka zachorowania, ale pod jednym warunkiem – że od 25. r.ż. będą robić co 2 lata kolonoskopię.

To daje szansę na wychwycenie polipów jako bardzo wczesnych stanów przedrakowych. Generalnie, zespołów chorobowych, które można rozpoznać na podstawie danych rodowodowo- klinicznych, jest ok. 300.

Jak można sprawdzić, czy odziedziczyło się gen nowotworowy?

Każdy pacjent, u którego w rodzinie był nowotwór, powinien udać się do lekarza POZ i wziąć skierowanie do onkologicznej poradni genetycznej. Podkreślam raz jeszcze: nie można dobrze leczyć raka piersi bez wykonania testów na BRCA1. Każdy powinien też sprawdzić, jaki ma poziom selenu, cynku i arsenu.

Pacjenci onkologiczni również powinni to sprawdzić, przynajmniej znać status BRCA1, a także TP53. Informacja płynąca z genów jest w bardzo wielu przypadkach kluczowa, np. leczenie mężczyzn przy zdiagnozowanym raku prostaty jest różnicowane w zależności od tego, w jakim genie wystąpiła mutacja.

Kiedy będziemy umieli zapobiegać chorobom nowotworowym i skutecznie je leczyć?

Głęboko wierzę, że nowotwory zostaną opanowane, jednak planowanie tempa jest szalenie ryzykowne.

Jak to się stało, że od badania preparatów przeszedł pan do badania genów?

Patomorfologia to przede wszystkim diagnostyka raka. Zająłem się nią, bo interesowały mnie nowotwory. Jako młody człowiek szukałem na uczelni ciekawego miejsca i tak wylądowałem w zespole prof. Stanisława Woyke i prof. Wenancjusza Domagały, którzy wyjątkowo intensywnie działali w obszarze walki z nowotworami.

Dla mnie frustrujące było to, że diagnozuję nowotwór, i nic więcej z tego nie wynika. Chciałem, żeby raka nie było albo żeby można było go skutecznie zniszczyć. Profilaktyka i leczenie to były dla mnie bardzo fascynujące prowokacje. W onkologii wyjątkowo mocno.

Nad czym pan obecnie pracuje?

Wiem, że przy istniejących technologiach prawdopodobieństwo wykrycia drugiego BRCA1 jest bliskie zeru. Teraz musimy wyszukiwać igiełki w stogu siana. Z pokorą przyjmujemy, że postęp będzie bardzo powolny, ale w końcu nastąpi. Cały czas intensywnie pracujemy nad genetyką kliniczną nowotworów.

I choć od 25 lat pracowałem nad nowotworami rodzinnymi, wszystkie moje starania zmierzały także do rozwijania chemoprewencji. Prowadzimy obecnie duży projekt, w którym bierze udział 7 tys. kobiet z nieprawidłowymi stężeniami selenu. Analogiczny projekt, dotyczący kadmu i arsenu, jest już w przygotowaniu.

Życie pokaże, co uda się odkryć. Na pewno chciałbym pozostawić po sobie panel projektów, które – mam nadzieję – moi znakomici współpracownicy w przyszłości doprowadzą do końca.