Nadchodzi przełom w ksenoprzeszczepach

Czy będziemy rutynowo przeszczepiać pacjentom nerki, serca i wątroby świni? To może jeszcze potrwać, ale wydaje się, że pierwsze poważne trudności techniczne udało się pokonać. Ksenoprzeszczepy mogą zadomowić się w transplantologii, podobnie jak sztuczne serce pompy wspomagające komorę serca – pisze Zbigniew Wojtasiński.

Narządy zwierząt nigdy nie zastąpią tych pozyskiwanych od dawców. Tak jak żywego serca nigdy nie zastąpi najlepiej skonstruowane urządzenie. Jednak świńskie narządy mogą przedłużyć życie niektórych pacjentów, choć na razie jedynie w ramach eksperymentu. W tym zakresie nie ma nawet badań klinicznych. Takie są dopiero planowane – pierwsze mają ruszyć w 2025 roku.

Ksenoprzeszczepy mogą być szansą dla tych chorych, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu od dawcy ludzkiego. Albo wymagają zastosowania jednocześnie różnych rozwiązań, które mogą poprawić ich stan zdrowia. A nawet doprowadzić do tego, że przeszczep tradycyjny będzie możliwy. Ważna jest też jakość życia, nie wszyscy chorzy tolerują dializy, nie zawsze wytrzymują fizycznie, jak i psychicznie.

Pompa, nerka i grasica świni

Przykładem jest 54-letnia Lisa Pisano z New Jersey z niewydolnością serca i schyłkową niewydolnością nerek, podtrzymywaną na dializach. Do transplantacji od dawcy się nie nadawała. Lekarze Langone Transplant Institute przy New York University zaproponowali jej przeszczep nerki od zmodyfikowanej genetycznie świni (by zmniejszyć ryzyko odrzucenia narządu).

A pacjentka wyraziła zgodę. W rozmowie z CBS News zaznaczyła, że nie godziła się na takie życie. „Nie byłam w stanie wejść po schodach ani prowadzić samochodu. Nie mogłam bawić się z wnukami. Jak tylko pojawiła się taka szansa, postanowiłam z niej skorzystać” – wyjaśniła.

W połowie czerwca 2024 roku była w lepszym stanie i nastroju niż przed zabiegiem, a raczej przed kilkoma zabiegami. Bo poza nerką świni wszczepiono jej pompę wspomagającą lewą komorę serca (LVAD) oraz świńską grasicę, by zwiększyć szanse przyjęcia się przeszczepu w dłuższym okresie. Choć trudno na razie precyzować, o jaki tu „okres” chodzi – kilku miesięcy, a może nawet roku? To dopiero przed nami.

Przeszczep obu narządów świni nowojorscy chirurdzy u Lisy Pisano wykonali 12 kwietnia – osiem dni po wszczepieniu pompy wspomagającej. Pod koniec maja pacjentka żyła i jak zapewniał wtedy dyrektor Langone Transplant Institute prof. Robert Montgomery – jej rekonwalescencja przebiegała dobrze.

Pisano jest pierwszą na świecie pacjentką, u której wykonano tak skojarzone trzy zabiegi. Pierwszy w świecie udany przeszczep nerki pobranej od zmodyfikowanej świni przeprowadzono nieco wcześniej, 16 marca 2024 roku, u 62-letniego Ricka Slaymana ze schyłkową niewydolnością nerek. Dokonali tego chirurdzy z Massachusetts Generał Hospital w Bostonie. Slayman zmarł jednak po dwóch miesiącach, w połowie maja tego roku. Lisa Pisano podobno była już w stanie bawić się ze swymi wnukami.

Dwa miesiące życia z nerką świni – czy to ma sens? Dyrekcja bostońskiego szpitala zaznacza, że Rick Slayman nie godził się na ciągłe dializy. Był jednak przekonany, że jego decyzja o poddaniu się ksenoprzeszczepowi przyczyni się do postępów medycyny, co też przyznaje jego najbliższa rodzina. „Jesteśmy mu głęboko wdzięczni za zaufanie, jakim nas obdarzył” – zaznaczyła w oświadczeniu prasowym dyrekcja Massachusetts General Hospital.

Slayman zapewne liczył na więcej. Przynajmniej jeśli chodzi o długość życia z nową nerką, bo jeśli chodzi o dializy, to jego oczekiwania się spełniły – po przeszczepieniu świńskiej nerki nie były już potrzebne. Oczekiwania mogły być nieco większe, bo przyczyną jego śmierci nie było niepowodzenie związane z samym przeszczepem.

Nie było oznak odrzucenia narządu świni. Slayman walczył z niewydolnością nerek i dializami, ale cierpiał też z powodu cukrzycy typu 2 i nadciśnienia tętniczego. Przeszedł w 2018 roku przeszczep nerki od dawcy, która funkcjonowała przez pięć lat. Jednak kolejna taka transplantacja nie była już możliwa.

Terapia ostatniej szansy

Przedkładanie jakości życia ponad wszystko nie każdego przekonuje, choć pacjenci coraz częściej zwracają na to uwagę i lekarze muszą brać pod uwagę także ten aspekt. Dla chorych oczekujących na dawcę serca ksenoprzeszczepy mogą być jedyną szansą na życie. Według Centrum Organizacyjno-Koordynacyjnego ds. Transplantacji „Poltransplant” od 1 stycznia do końca maja 2024 roku przeszczepiono w Polsce 87 serc, ale oczekujących było znacznie więcej. Z końcem tego samego miesiąca na taką transplantację oczekiwało u nas 415 chorych. Kto z nich zdecydowałby się na ksenoprzeszczep?

W tej grupie mogliby być jedynie ci, którzy nie mogą skorzystać z żadnej innej opcji. A przecież jest ich kilka. Pierwsza to pompa wspomagająca krążenie krwi, szczególnie lewej komory serca. Jak podkreśla prof. Mariusz Kuśmierczyk, kierownik Kliniki Chirurgii Serca, Klatki Piersiowej i Transplantologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, takie pompy znakomicie się sprawdzają i mogą być podłączane na pewien czas. „Serce się zregeneruje albo życie pacjenta zostanie na tyle przedłużone, że może się on doczekać przeszczepu serca żywego” – tłumaczy.

W rezerwie jest jeszcze opracowane we Francji całkowicie sztuczne serce nowej generacji o nazwie Carmat (Total Artificial Heart – TAH). Niedawno po raz pierwszy w naszym kraju otrzymał je 37-letni pacjent z ciężką niewydolnością obu komór serca i nadciśnieniem płucnym. Z tego powodu nie nadawał się do przeszczepu żywego serca ani wszczepienia pompy wspomagającej krążenie. Dzięki operacji na WUM dostał nową szansę – i to nawet na przeszczep serca, choć wcześniej nie było to możliwe.

„W ciągu zaledwie dwóch tygodni od wszczepienia 4 kwietnia 2024 r. sztucznego serca u naszego chorego o prawie połowę zmniejszył się opór płucny” – wyjaśnia prof. Kuśmierczyk, który wraz z zespołem WUM wykonał zabieg. Stało się to możliwe dzięki odciążeniu łożyska płucnego.

„Bo sztuczne serce jest maszyną, która pracuje prawidłowo. Wynika z tego, że jeśli nie doszło do trwałego nadciśnienia płucnego, a jest ono związane z sercem, to wszczepienie pompy wspomagającej lub sztucznego serca, gdy nie ma innej możliwości, może sprawić, że opór płucny się zmniejszy. Jeśli zatem u naszego pacjenta zmniejszy się on jeszcze bardziej, będzie kandydatem do przeszczepu” – wyjaśnia.

Sztuczne serce Carmat po raz pierwszy wszczepiono w Paryżu przed ponad 10 laty. Zabieg przeprowadzony w Polsce był 58. Tego rodzaju implantacją na świecie. Dopiero w grudniu 2023 roku uzyskało ono certyfikat i zostało dopuszczone do użycia. Wcześniej stosowano je w ramach badań klinicznych, które miały wykazać jego skuteczność. Wydaje się, że na świecie więcej pacjentów mogłoby skorzystać z przeszczepu serca świni, ale próby w tym zakresie są wciąż na jeszcze wcześniejszym etapie.

Postęp i zagrożenia

Dotychczas wykonano trzy przeszczepy świńskiego serca w ostatnich dwóch latach. Pierwsze odbyło się w 2022 roku, a kolejne rok później. Najpierw operowany był liczący 57 lat David Bennett, a następnie, na początku września 2023 roku, 58-letni Lawrence Faucette.

Obaj nie kwalifikowali się do tradycyjnego przeszczepu i obaj przeżyli jedynie kilka tygodni. Bennett zmarł po dwóch miesiącach z powodu niewydolności serca (jedną z przyczyn mogła być infekcja cytomegalowirusem, który wykryto w przeszczepionym narządzie dopiero podczas sekcji zwłok). U Faucette’a po miesiącu pojawiły się objawy odrzucenia przeszczepu – po 40 dniach zmarł. W podobnym okresie zmarł trzeci pacjent po transplantacji serca świni.

W maju 2024 roku prof. Robert Montgomery na łamach „Nature” przyznał, że tak krótki okres przeżycia wszystkich trzech pacjentów „nie okazał się wielkim sukcesem, jak można było oczekiwać z prób na małpach”. Wyniki tych badań opublikowano w 2023 roku. Pięć małp naczelnych z nerką świni przeżyło ponad 12 miesięcy. Mimo to – uważa amerykański chirurg – ksenoprzeszczepy są szansą dla pacjentów, dla których nie ma innej opcji. A dotychczasowe osiągnięcia ocenił jako zachęcające.

Nie wiemy jeszcze, jak długo przeszczepione narządy świni mogą funkcjonować w organizmie człowieka. Powinien być to dość długi okres, gdyż raczej nie ma szansy na to, żeby co roku wszczepiać pacjentowi nowy organ, nawet gdyby to była tylko nerka.

Nie wystarczy też, że serce będzie pompowało, a nerki będą filtrowały. Pod tym względem już teraz nie ma większych zarzutów. Pytanie brzmi, jak w przypadku przeszczepionej nerki świni będzie działała erytropoetyna, hormon potrzebny do produkcji czerwonych krwinek. I jak będzie funkcjonował hormonalny cykl renina-angiotensyna-aldosteron, kontrolujący ciśnienie krwi i stężenie jonów.

Poważnym problemem jest też zagrożenie świńskimi patogenami, a szczególnie wirusami. Gdyby przeniosły się na człowieka, mogłyby być groźne dla ludzi, jeśli nawet świniom specjalnie nie szkodzą. Mówi się nawet o „biologicznej puszce Pandory”, choć jest w tym dużo przesady. Jednak ryzyka takiego nigdy nie można bagatelizować. Temu też służą manipulacje genetyczne w DNA zwierzęcych dawców narządów.

W tych próbach nie chodzi tylko o wyeliminowanie antygenów cukrowych, powodujących natychmiastowe odrzucenie przeszczepu. Wydaje się, że tę barierę udało się już pokonać. Manipulacje genetyczne polegają również na inaktywacji zawartych w genomie świni sekwencji wirusowych. Jednak w tym przypadku nie wiadomo do jakiego stopnia uda się to osiągnąć.

Lepiej zrobić cokolwiek niż nic

Mimo trudności wielu czołowych transplantologów jest nastawionych optymistycznie do rozwoju ksenotransplantologii. Jednym z nich jest prof. John Wallwork, jeden z najbardziej znanych transplantologów brytyjskich, który przeprowadził pierwszą na świecie potrójną transplantację – serca, płuca oraz nerki. Już w 2022 roku po transplantacji serca świni u Davida Bennetta powiedział, że lepiej przeszczepiać takie narządy tysiącu pacjentów z 70-proc. szansą przeżycia, aniżeli sto ludzkich serc dających 85-proc. gwarancję.

Na razie jednak serce świni nie daje pacjentom 70-proc. szansy przeżycia jednego roku. Prof. Wallwork zwraca jednak uwagę, że „choć nie jest ono tak dobre jak ludzkie, to jednak lepiej zrobić cokolwiek dobrego niż nic”. Jedynie w USA na przeszczep narządów oczekuje ponad 100 tys. pacjentów. Według najnowszych informacji z początku czerwca ze szpitala Langone Transplant Institute w Nowym Jorku Lisa Pisano powróciła na dializy po 47 dniach od przeszczepienia nerki świni.

Powodem usunięcia narządu nie była jednak reakcja odrzutu, jak wykazała biopsja, lecz niedostateczne jego ukrwienie na skutek wahań ciśnienia tętniczego krwi. Postęp w ksenoprzeszczepach wciąż jednak trwa. Wydawało się, że trudno będzie przeszczepiać wątrobę od genetycznie zmodyfikowanej świni. To się jednak udało.

Na początku czerwca 2024 roku po raz pierwszy na świecie dokonali tego chirurdzy ze Szpitala Stowarzyszonego Uniwersytetu Medycznego w Anhui w Chinach. Przeszczep pod kierunkiem dr. Suna Beichenga wykonano u 71-letniego pacjenta, który jest też szóstą osobą, która otrzymała narząd świni. Ten chory również nie miał żadnej innej opcji leczenia.

W prawym płacie wątroby rozwinął się u niego duży guz, który jeszcze się nie rozprzestrzenił ani nie wywołał przerzutów. Usunięcie tego płata wraz z guzem nie było możliwe, gdyż lewy płat nie byłby w stanie utrzymać go przy życiu. A na przeszczep ludzkiej wątroby się nie kwalifikował. I takich pacjentów z opcją ksenoprzeszczepu będzie coraz więcej.

Ten rok można zatem uznać za szczególny, jeśli chodzi o przeszczepy od świni, choć dopiero czas pokaże, czy będzie to rok przełomowy. Na razie z sześciu pacjentów poddanych tym transplantacjom do połowy czerwca przeżyło zaledwie dwóch. Stan pacjenta z przeszczepioną wątrobą w Chinach oceniany był jako dobry.

Otrzymał on 514-gramową wątrobą 11-miesięcznej miniaturowej świni, która ważyła zaledwie 32 kilogramy. Dr Sun zapewnia, że nie wykazuje ona reakcji odrzutu i jak na razie nie wykryto w niej wirusa cytomegalii świni. Już pierwszego dnia po przeszczepie wydzielała 10 ml żółci, w 13. dniu jej produkcja wzrosła do 200–300 ml.

Rekordowy rok przeszczepów

W Polsce znaleźliby się chirurdzy, którzy przeszczepiliby serce, wątrobę lub nawet nerkę pozyskaną od zmodyfikowanej genetycznie świni, oczywiście gdyby w ogóle była taka możliwość. Zresztą takie próby podjął przed laty prof. Zbigniew Religa u dwóch pacjentów – bez powodzenia.

Nam pozostaje rozwijanie przeszczepów od dawców, a tak się składa, że wraz z rozwojem ksenoprzeszczepów na świecie my dopiero odrabiamy zaległości tradycyjnej transplantologii. W 2023 r. mielimy rekordową liczbę ponad 1800 narządów pozyskanych od zmarłych dawców, po zapaści w czasie pandemii. Tak dużej liczby transplantacji u nas nie udało się wykonać nawet w najlepszych pod tym względem latach, co miało miejsce przed ponad dekadą.

W 2012 roku przeszczepiono 1546 narządów, a w 2013 roku – 1536. Potem nastąpiła stagnacja, a w kolejnych latach było już tylko gorzej. Jest jednak szansa, że ta korzystna zmiana zostanie utrzymana. Do końca maja 2024 r. przeprowadzono 718 transplantacji. W tym samym okresie 2023 r. odbyło się u nas 606 przeszczepów. I oby tak było dalej.

Zbigniew Wojtasiński