Mutacja mutacji nierówna

Z prof. Jackiem Witkowskim, prezesem Polskiego Towarzystwa Immunologii Doświadczalnej i Klinicznej, rozmawia Lucyna Krysiak.

U chorych na COVID-19 pojawiają się zmiany w układzie odpornościowym. Jak przebiega ten proces?

Układ odpornościowy reaguje na SARS-CoV-2 podobnie jak na inne wirusy. Wnikają one do komórek odpornościowych zdolnych do ekspozycji antygenów, takich jak komórki dendrytyczne i makrofagi, które prezentują antygeny wirusa za pośrednictwem białek zgodności tkankowej HLA różnym populacjom limfocytów T.

Tak zwane pomocnicze limfocyty T CD4+, ulegając aktywacji, namnażają się i naciekają zainfekowaną tkankę, ale też produkują liczne białka regulatorowe z grupy interferonów i cytokin, od których zależy aktywacja i koordynacja działania innych komórek bezpośrednio zaangażowanych w neutralizację wirusa. Zaliczają się do nich limfocyty B i pochodzące z nich plazmocyty, będące źródłem swoistych przeciwciał (immunoglobulin) skierowanych przeciwko białkom wirusa.

Ważnym, choć nie jedynym białkiem, przeciwko któremu układ odpornościowy produkuje przeciwciała, jest białko S , występujące w „kolcach korony” koronawirusa. Umożliwia ono wirusowi przyłączenie się do białka ACE-2 na powierzchni infekowanych komórek, a w konsekwencji wniknięcie do ich wnętrza i replikację. Równocześnie aktywacji ulega druga grupa komórek efektorowych, zmniejszających rozprzestrzenianie się SARS-CoV-2 i innych wirusów w organizmie – limfocyty cytotoksyczne CD8+ i NK. Ich rolą jest rozpoznawanie komórek zainfekowanych przez wirusa i ich zabijanie, zanim zrobi to wirus. W konsekwencji mniej cząsteczek wirusa zostaje uwolnionych.

Jak to się przekłada na objawy kliniczne?

Manifestacją kliniczną infekcji wirusowej mogą być występujące miejscowo cechy ostrego zapalenia: obrzęk śluzówek (np. utrudnione oddychanie), ich zaczerwienienie, zwiększona produkcja wydzieliny – śluzu, bolesność lub świąd, a także ucieplenie. Objawy uogólnione to np. gorączka i podwyższone wskaźniki zapalenia, takie jak CRP, OB czy leukocytoza, chociaż z tą ostatnią w przypadku infekcji SARS-CoV-2 może być odwrotnie. U pacjentów, zwłaszcza o cięższym przebiegu choroby, opisywano leukopenię. Oczywiście mówimy tutaj o klinicznych objawach COVID-19 bezpośrednio związanych z działaniem układu odpornościowego, a nie z uszkodzeniem układu oddechowego.

A odporność wrodzona?

Odporność wrodzona to „pierwsza linia obrony” organizmu przed patogenami, w tym przed wirusami. Należą do niej komórki fagocytujące i prezentujące antygeny (neutrofile, makrofagi, komórki dendrytyczne), a także cytotoksyczne komórki NK. Jednak nadmierna aktywność układu odpornościowego, w tym komórek związanych z procesem zapalnym poprzez produkcję cytokin prozapalnych, czyli znaczna nadprodukcja tych cytokin w trakcie COVID-19 (tzw. burza cytokinowa) może doprowadzić do dramatycznego rozregulowania homeodynamiki całego organizmu i w konsekwencji nawet do śmierci chorego.

Co ma wspólnego wiek z COVID-19?

Ciężkość i liczba przypadków śmiertelnych tej choroby rośnie z wiekiem i jest szczególnie groźna u osób po 80. r. ż. Powodem są zmiany sprawności układu odpornościowego i występowanie chorób towarzyszących typowych dla wieku podeszłego, takich jak choroba wieńcowa, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu 2, przewlekła obturacyjna choroba płuc, nowotwory. Większość z nich uderza w dwa życiowo ważne układy – krążenia i oddechowy, które infekuje także koronawirus.

Jednak starzenie się układu odpornościowego to nie tylko obniżenie jego sprawności. Sprawność swoistej, czyli nabytej odpowiedzi odpornościowej, zależnej od limfocytów, ulega obniżeniu w procesie tzw. immunosenescencji, co prowadzi m.in. do obniżenia mian przeciwciał ochronnych, a także zmniejszonej aktywności limfocytów cytotoksycznych. Jednocześnie następuje a daptacyjny w zrost a ktywności o dporności w rodzonej. Manifestuje się to stanem tzw. inflamm-aging, czyli podwyższoną gotowością prozapalną, nawet bez kontaktu z patogenem. Jego obecność może ułatwiać burzę cytokinową.

Należy pamiętać, że nie wszyscy starzejemy się tak samo jako byty biologiczne, i nie u wszystkich z nas układ odpornościowy starzeje się podobnie. Są stulatkowie uczestniczący w maratonach i są biologicznie bardzo starzy 60-latkowie. Osoby długowieczne często mają wysokie wartości wskaźników procesu zapalnego, co uważane jest za mechanizm ochronny. Dlatego i w tej grupie wiekowej są ozdrowieńcy z COVID-19.

Jaki jest udział immunologii w poszukiwaniach szczepionki przeciwko SARS-CoV-2?

Większość szczepionek składa się z antygenów pochodzących z patogenu w postaci wyizolowanych białek lub ich fragmentów albo tylko inaktywowanych (atenuowanych) chemicznie cząstek wirusa. Aby odpowiedź, czyli wytworzenie ochronnych przeciwciał i komórek immunologicznej pamięci, które przyspieszą odpowiedź wobec żywego patogenu, była odpowiednio silna, szczepionki zawierają także adjuwanty, czyli substancje, których zadaniem jest pobudzenie aktywności komórek odporności wrodzonej. Oznacza to, że reakcja na szczepionkę to reakcja analogiczna do tej powstającej w odpowiedzi na patogen, ale bez ryzyka, że patogen zwycięży. Szczepionki przeciwko SARS-CoV-2 mogą być produkowane na podobnej zasadzie – atenuacji wirusa, wyboru właściwych białek antygenowych i ich izolacji, dobraniu odpowiednich adjuwantów.

Drugim sposobem jest podanie do naszych własnych komórek fragmentów materiału genetycznego tego wirusa, kodujących jego specyficzne białka antygenowe, dzięki czemu można uzyskać wydłużenie stymulacji antygenowej i być może trwalszą odporność. Prowadzone są prace nad ponad stu szczepionkami, z których część jest już w fazie badań klinicznych. Trudno powiedzieć, które z nich dotrą do III fazy i czy ich skuteczność i bezpieczeństwo będą przetestowane na wielu tysiącach osób. Oby jak najszybciej, ponieważ alternatywą jest „testowanie bojem”, czyli odpowiedź organizmu na kontakt z aktywnym wirusem, która niesie ze sobą śmierć nawet 1 proc. zarażonych, co oznacza miliony ofiar w skali świata.

Co wiemy o patomechanizmach wirusa wywołującego COVID-19, a co nadal jest dla nas tajemnicą?

Wiemy, że pierwszym obiektem ataku SARS-CoV-2 są komórki nabłonka i śluzówki nosogardzieli. Dlatego do diagnostyki molekularnej zakażenia pobierane są stamtąd wymazy i dlatego może dochodzić do przejściowej utraty węchu. Jednak wirus dość szybko penetruje układ oddechowy, docierając do pęcherzyków płucnych i infekując pneumocyty tworzące ściany pęcherzyków, głównie typu 2. Uszkodzenie ścian pęcherzyków zaburza wymianę gazową w płucach i może prowadzić do ostrej niewydolności oddechowej. Wirus, a także powstające w wyniku odpowiedzi na infekcję cytokiny prozapalne, „atakują” także komórki śródbłonka naczyń, co może być przyczyną zapaleń naczyń, zaburzeń krzepnięcia krwi skutkujących zawałami serca i udarami niedokrwiennymi mózgu.

Zainfekowane mogą też być komórki śluzówki przewodu pokarmowego i nerek, co może zaburzać ich czynność. U dzieci infekcja koronawirusem kojarzona jest z zespołem zapalenia ścian naczyń krwionośnych podobnym do choroby Kawasakiego. Zrozumienie tych patomechanizmów pozwala leczyć COVID-19 skuteczniej i bardziej kompleksowo. Znamy też mechanizm wnikania wirusa do komórek, sekwencję wirusowego genomu i mechanizm replikacji wirusa w komórkach, co umożliwia tworzenie szczepionek, a także poszukiwanie leków blokujących zarówno wnikanie, jak i namnażanie SARS-CoV-2 w komórkach. Nie wiemy natomiast, co jest oryginalnym źródłem i wektorem przenoszącym wirusa w świecie zwierzęcym, a ta wiedza być może pozwoliłaby ograniczyć reinfekcję w skali świata, o ile oczywiście wirus nie stanie się „czysto ludzkim” patogenem przenoszącym się wyłącznie z człowieka na człowieka.

Ten wirus szybko mutuje, jak na to reaguje układ odpornościowy?

SARS-CoV-2, podobnie jak inne wirusy, których materiałem genetycznym jest RNA, szybciej i częściej ulega mutacjom niż wirusy DNA. Tych mutacji zarejestrowano już setki. Jednak mutacja mutacji nierówna i większość z nich nie ma znaczenia klinicznego. Zaobserwowano kilka wariantów wirusa różniących się właściwościami na tyle, by można je traktować jak odmiany podobne do odmian wirusa grypy. Oczywiście może się zdarzyć, że kolejna mutacja, nie pozbawiając wirusa wirulencji, spowoduje, że białka, przeciwko którym powstały przeciwciała w wyniku np. szczepienia czy przechorowania COVID-19, zmienią się na tyle, że te przeciwciała całkowicie lub częściowo przestaną je rozpoznawać. Wtedy potrzebna będzie nowa szczepionka, tak jak przeciwko kolejnym wersjom wirusa grypy, i będzie możliwe ponowne zachorowanie na COVID-19 osoby, która już ją przechorowała. Nie ma jednak jednoznacznie potwierdzonych przypadków tego typu.

Czy PTIDiK włączyło się w działania na rzecz zwalczania epidemii koronawirusa?

Udało nam się zorganizować webinarium pt. „Immunologia w dobie COVID-19”, które dostarczyło uczestnikom aktualnych informacji o udziale układu odpornościowego w COVID-19. Wspieramy także praktyczne podejście do leczenia tej choroby, w szczególności procedurę leczenia chorych osoczem ozdrowieńców bogatym w przeciwciała anty-SARS-CoV-2, a także pozyskiwanie preparatów tych przeciwciał z osocza, co może być jedyną szansą przetrwania infekcji, lub przynajmniej zmniejszenia jej stopnia ciężkości, u osób cierpiących na pierwotne bądź wtórne niedobory odporności.