Medyczny Nobel: zagadka ukryta w komórkach
Tegoroczną Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny przyznano za odkrycia dotyczące obwodowej tolerancji immunologicznej, która zapobiega szkodliwemu wpływowi układu odpornościowego na organizm.
Naukowcy uhonorowani przez Zgromadzenie Noblowskie Instytutu Karolinska – Mary E. Brunkow i Fred Ramsdell z USA oraz Shimon Sakaguchi z Japonii – przez swoje badania umożliwili lepsze zrozumienie mechanizmu utrzymania równowagi immunologicznej, dzięki któremu układ odpornościowy zwalcza patogeny, jednocześnie nie atakując tkanek własnych organizmu. Kluczem do wyjaśnienia tego procesu okazały się limfocyty T regulatorowe (Treg) i gen FOXP3.
– To wiedza na temat tolerancji układu odpornościowego, czyli jak to się dzieje, że nasz układ odpornościowy nie odpowiada nadmiernie na antygeny. Ma to kluczowe znaczenie dla zrozumienia podłoża chorób autoimmunologicznych – podkreśla dr hab. Edyta Brzóska-Wójtowicz z Instytutu Biologii Rozwoju i Nauk Biomedycznych Wydziału Biologii Uniwersytetu Warszawskiego.
Odpornościowa układanka
Dziś doskonale wiemy, że limfocyty T regulatorowe są strażnikami, którzy hamują zbyt silną autoreaktywną odpowiedź immunologiczną, ale jeszcze na początku lat 90. ubiegłego wieku wiedza o tolerancji immunologicznej była skromniejsza. W tamtym czasie uważano, że proces ten zachodzi tylko centralnie, w grasicy.
Podejrzewano, że może istnieć również inny mechanizm utrzymywania układu odpornościowego w równowadze, brakowało jednak jednoznacznych dowodów. Do czasu, aż Shimon Sakaguchi wykazał, że ten proces rzeczywiście jest bardziej złożony i działa również obwodowo.
Naukowiec od dawna badał mechanizmy zapobiegające procesom autoimmunizacyjnym. W 1995 r. wraz z zespołem zidentyfikował nieznaną wcześniej subpopulację komórek odpornościowych, limfocyty T regulatorowe (Treg), które hamują nadmierną reakcję układu odpornościowego, a tym samym chronią organizm przed chorobami autoimmunizacyjnymi.
Kilka lat później amerykańscy badacze Mary Brunkow i Fred Ramsdell wykazali, dlaczego samce szczepu myszy „scurfy” zapadają na bardzo ciężką chorobę autoimmunologiczną, objawiającą się mocno łuszczącą się skórą i powiększonymi niektórymi narządami („scurfy” powstała w latach 40. XX w. jako skutek spontanicznej mutacji związanej z chromosomem X podczas badań nad efektami promieniowania w ramach projektu Manhattan w USA).
Naukowcy dowiedli, że odpowiedzialna za to jest mutacja w genie Foxp3. Co więcej, odkryli także, że mutacje w ludzkim odpowiedniku tego genu (FOXP3) odpowiadają za rozwój ciężkiej choroby autoimmunizacyjnej IPEX (zespół dysregulacji immunologicznej, poliendokrynopatii i enteropatii).
Swoje obserwacje opublikowali w 2001 r. Dwa lata później Shimon Sakaguchi dowiódł, że gen FOXP3 jest regulatorem limfocytów T regulatorowych. Szczegółowe informacje o badaniach nagrodzonych naukowców można znaleźć w oficjalnym serwisie noblowskim.
– Dokonania tegorocznych laureatów, szczególnie japońskiego naukowca, ale Amerykanów także, to odkrycie na miarę penicyliny. Można tylko się dziwić, dlaczego ta nagroda tak późno została przyznana. Znam osobiście Shimona Sakaguchiego. Od wielu lat mu powtarzałem, że „w tym roku to już na pewno dostaniesz Nobla”. W końcu ten moment nadszedł – komentuje prof. Piotr Trzonkowski, kierownik Katedry i Zakładu Immunologii Klinicznej i Transplantologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.
Przywrócić równowagę
System immunologiczny zapewnia organizmowi potężną ochronę, ale jeśli nie jest odpowiednio regulowany, może stać się jego największym wrogiem. Dysfunkcje limfocytów T regulatorowych mogą doprowadzać do szkodliwych reakcji autoimmunologicznych, ale też hamować reakcję przeciwnowotworową układu odpornościowego.
– Wiedza na temat komórek Treg pomaga nam zrozumieć, jak dochodzi do rozwoju chorób autoimmunizacyjnych, alergicznych, dlaczego są odrzucane przeszczepy, ale też np. tłumaczy regenerację po zawale mięśnia sercowego i udarze mózgu. Nie ma takiej specjalizacji, gdzie komórek regulatorowych nie można byłoby w jakimś kontekście umieścić – wylicza prof. Piotr Trzonkowski.
W komunikacie Zgromadzenia Noblowskiego Instytutu Karolinska podkreślono, że zrozumienie roli limfocytów T regulatorowych może przyczynić się do rozwoju terapii onkologicznych i leczenia chorób autoimmunologicznych, a także poprawiać skuteczność w leczeniu choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Obecnie jest prowadzonych ponad 200 badań klinicznych powiązanych z komórkami Treg, m.in. w zakresie leczenia astmy, chorób zapalnych jelit i schorzeń skórnych oraz polepszenia wyników po przeszczepieniu narządu.
Obiecujące doświadczenia
Kluczem jest przywracanie równowagi układu odpornościowego – tak aby wzmacniać działanie limfocytów T regulatorowych w schorzeniach autoimmunologicznych i osłabiać przy chorobach nowotworowych. To jednak nie jest takie proste.
– Tegoroczni laureaci w pełni zasłużyli na Nagrodę Nobla, ale nadal to odkrycie jest bardziej w fazie dużego potencjału niż już dużego wykorzystania w medycynie. Tak to już jest, że to, co się dzieje w organizmie, nie ma charakteru liniowego. To sieć zależności – mówi dr hab. Maria Bieniaszewska, hematolog, dziekan Wydziału Lekarskiego GUMed, zastępca ordynatora Kliniki Hematologii i Transplantologii gdańskiej uczelni.
To w tej klinice po raz pierwszy na świecie zastosowano u człowieka terapię komórkami Treg. Do tego celu wykorzystano sztucznie namnożone immunosupresyjne limfocyty T regulatorowe, wytworzone przez zespół prof. Piotra Trzonkowskiego.
Lek podano pacjentowi w 2007 r. w leczeniu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). – Terapia dała pozytywny efekt, ponieważ umożliwiła podawanie zmniejszonych dawek leków immunosupresyjnych, a u jednego pacjenta wręcz rezygnację z jednego z leków. To doświadczenie udowodniło, że da się pozyskiwać i namnażać limfocyty T regulatorowe, a następnie je bezpiecznie podać pacjentowi z dobrym, aczkolwiek przejściowym, efektem. Okazało się, że w przypadku naszych pacjentów, żeby ten efekt utrzymać, trzeba tę kurację powtarzać, co jest bardzo kosztowne i czasochłonne. Widzę ogromny potencjał w tym pomyśle, ale szczególnie w szeregu schorzeń autoimmunologicznych – dodaje prof. Maria Bieniaszewska.
Obecnie tę metodę wykorzystuje się w leczeniu cukrzycy typu 1 w Klinice Pediatrii Diabetologii i Endokrynologii GUMed oraz w leczeniu stwardnienia rozsianego w Klinice Neurologii Dorosłych GUMed. – Badania są rozwijane przez spin-off uczelni, spółkę PolTREG, którą mam przyjemność kierować. Leczenie dzieci z objawową cukrzycą typu 1 jest już po II fazie badań klinicznych. Jesteśmy bardzo blisko rejestracji tej terapii. Z kolei leczenie SM komórkami Treg jest po I fazie badań klinicznych. Rozpoczęliśmy też badania kliniczne II fazy dotyczące leczenia bezobjawowej cukrzycy typu 1. Ten program realizujemy z Agencją Badań Medycznych w 10 polskich uniwersytetach medycznych – tłumaczy prof. Piotr Trzonkowski.
Dodaje, że spółka opracowała też nową, zmodyfikowaną genetycznie generację komórek Treg – CARTreg, w której przy pomocy modyfikacji genetycznej i wstawienia receptora CAR udaje się „wysłać” limfocyty Treg do konkretnej tkanki. Ten konkretny produkt będzie wędrował do mózgu, walcząc z chorobami neurozapalnymi. W przyszłym roku ma ruszyć pierwsze badanie kliniczne.
– Rozwijana jest też nowa koncepcja indukcji limfocytów Treg in vivo. Do tej pory pobieraliśmy krew od pacjenta i w laboratorium izolowaliśmy z niej komórki Treg. Następnie je namnażaliśmy i podawaliśmy choremu. Teraz rozwijamy metodę, która wykorzystuje organizm pacjenta jako fabrykę. Wykorzystujemy do tego celu cząsteczki mRNA, które instruują komórki regulatorowe wewnątrz organizmu pacjenta, aby się namnażały w określony sposób – wyjaśnia prof. Trzonkowski.
11 mln koron
Mary E. Brunkow (ur. w 1961 r.) jest immunologiem i biologiem molekularnym związanym z Institute for Systems Biology (Seattle, USA). Fred Ramsdell (ur. w 1960 r.) jest doradcą naukowym Sonoma Biotherapeutics (San Francisco, USA). Immunolog Shimon Sakaguchi (ur. w 1951 r.) pracuje na Uniwersytecie w Osace (Japonia).
Amerykańskich naukowców nie udało się poinformować przed ogłoszeniem werdyktu. Mary Brunkow wyznała, że nie odebrała telefonu ze Szwecji, uznając go za scam. „Jeśli to słyszysz, zadzwoń” – zażartował sekretarz generalny Komitetu Noblowskiego Thomas Perlmann podczas konferencji prasowej z ogłoszenia werdyktu.
Nobliści podzielą między siebie 11 milionów koron szwedzkich. To już 40. raz w historii, kiedy Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny została podzielona pomiędzy trzy osoby. Dotychczas medycznego Nobla przyznano: 116 razy (po raz pierwszy w 1901 r.) 232 osobom, w tym 14 kobietom (z czego aż ośmiu paniom w XXI wieku). Najmłodszy laureat miał 31 lat, a najstarszy 87.
Lidia Sulikowska
Źródło: „Gazeta Lekarska” nr 11/2025
