Immunoterapia: przełom w leczeniu nowotworów?

Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ASCO) w lutym 2016 r. uznało immunoterapię (odblokowującą receptor PD-1) za największe osiągnięcie w onkologii w 2015 r. Pisze o tym w najnowszym dorocznym 11. raporcie „Clinical Cancer Advances 2016” opublikowanym na początku 2016 r.

Schemat leczenia systemowego u chorych na zaawansowane czerniaki w stopniu IV lub nieresekcyjnym III

„Żadne inne nowe osiągnięcie w onkologii nie okazało się tak ważne jak immunoterapia. To nowa metoda leczenia, która zwiększyła szanse przeżycia u wielu chorych na nowotwory i otworzył nowy kierunek zmagań z rakiem” – podkreśla w raporcie prezes ASCO dr Julie M. Vose.

W Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej zarejestrowano w ostatnim czasie dwa leki, które odblokowują receptor PD-1, co aktywizuje układ odpornościowy chorego do walki z chorobą nowotworową. Jeden z nich to pembrolizumab, stosowany od jesieni 2014 r. Pod koniec 2014 r. zarejestrowano również niwolumab.

W czym pomaga immunoterapia

„Największe efekty uzyskano dotąd w leczeniu zaawansowanego czerniaka, bo od tego schorzenia zaczęto stosować immunoterapię” – powiedział PAP kierownik zakładu diagnostyki i immunologii Wielkopolskiego Centrum Onkologii w Poznaniu prof. Andrzej Mackiewicz.

Specjalista podał przykład byłego prezydenta Jimmy’ego Cartera, który zachorował na czerniaka i miał już przerzuty do wątroby oraz mózgu. „Gdy w tej chorobie pojawią się guzy mózgu, sytuacja chorego jest dramatyczna, zwykle ma on jedynie dwa miesiące życia. Tymczasem Carter żyje już ponad pół roku, niedawno postanowiono mu nawet odstawić immunoterapeutyk, który spowodował, że guzy mózgu u niego zniknęły” – twierdzi prof. Mackiewicz.

U 91-letniego Cartera zastosowano immunoterapię w sierpniu 2015 r. Badania mózgu przeprowadzone na początku 2016 r. przy użyciu rezonansu magnetycznego potwierdziły, że guzy zniknęły. Zdarza się to jednak jedynie u 5 proc. podobnie leczonych pacjentów.

Według raportu ASCO, immunoterapia odblokowująca receptor PD-1 wydłużyła życie chorych z zaawansowanym czerniakiem z kilku miesięcy do kilku lat, gdy już nie pomagały im żadne inne leki. Prof. Len Lichtenfeld z Amerykańskiego Towarzystwa Onkologicznego (ACS) podkreśla, że nie wiadomo jeszcze kiedy i jak długo powinna być stosowna immunoterapia. Zbyt krótki jest okres obserwacji stosowania tej metody.

Według dr. Douglasa Johnsona z Vanderbilt-Ingram Cancer Center, zalecenia amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA) nie określają jak długo immunoterapia powinna być kontynuowana. Jej odstawianie grozi jednak tym, że może nastąpić nawrót choroby. Prezes Polskiego Towarzystwa Onkologicznego prof. Jacek Fijuth powiedział podczas konferencji Top Medical Trends w marcu 2016 r. w Poznaniu, że w Stanach Zjednoczonych są chorzy z rozsianym czerniakiem, którzy od 10 lat żyją po zastosowaniu różnego typu immunoterapii.

Jak działa immunoterapia

Immunoterapia odblokowuje lub aktywizuje układ odpornościowy chorego do walki z komórkami nowotworowymi. Wiele nowotworów unika ataku komórek odpornościowych chorego, ponieważ hamują działanie receptora PD-1. Jest to receptor immunoregulatorowy, zlokalizowany na powierzchni aktywnych limfocytów T (CD4+ i CD8+) oraz limfocytów B.

PD-1 to tzw. negatywne receptory regulatorowe znajdujące się na powierzchni komórek odpornościowych typu T, które wytwarzane są w czerwonym szpiku kostnym i dojrzewają głównie w grasicy, skąd migrują do krwi obwodowej i narządów limfatycznych. Gdy receptory te zostaną uruchomione, limfocyty przestają być aktywowane przez inne sygnały molekularne.

Receptory PD-1 mogą być pobudzane również przez tzw. ligandy PD-L-1 lub PD-L-2. Są one wykorzystywane przez organizm do tego, żeby uniknąć nadmiernej reakcji odpornościowej, która jest dla niego szkodliwa, na przykład podczas przedłużającej się infekcji wirusowej. Dzięki temu może on zapobiec tzw. autoagresji immunologicznej powodującej niszczenie własnych tkanek.

Ligandy tego typu podstępnie są wykorzystywane przez różnego typu komórki nowotworowe do aktywowania receptora PD-1 i blokowania skierowanych przeciwko nim limfocytów T. W ten sposób nowotwór przestaje być widoczny dla systemu immunologicznego i może się rozwijać.

Działanie niektórych leków immunoterapeutycznych polega na przerwaniu tego negatywnego szlaku sygnalizacyjnego. Blokują one receptor PD-1 lub ligandy PD-L-1, by nie mogły łączyć się z nim i blokować limfocytów typu T. W efekcie układ odpornościowy chorego lepiej rozpoznaje komórki nowotworowe i skuteczniej je niszczy.

Immunoterapia poza czerniakiem z powodzeniem wykorzystywana jest również w leczeniu raka płuca. „W zmaganiach z tym nowotworem długo nie było większych efektów, teraz okazuje się, że również w tej zaawansowanej chorobie guzy się cofają” – powiedział prof. Fijuth. „Nabieramy przekonania, że immunoterapia może kontrolować rozwój raka przez dłuższy czas i może być lepiej tolerowana przez chorych aniżeli chemioterapia, a nawet tzw. terapia celowana” – podkreśla współautor raportu, prof. Don S. Dizon z Harvard Medical School.

Jakie ma zastosowanie

Według wytycznych „Czerniak skóry – zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w 2016” opublikowanych przez „Przegląd Dermatologiczny” (2016/I), wykorzystywana jest ona w stanach zaawansowanych choroby jako kolejny etap leczenia. „U chorych w stadium uogólnienia lub związanym z dużym ryzykiem nawrotu choroby (IIIC) zaleca się wykonanie badania stanu genu BRAF. Długoletnie przeżycia dotyczą głównie chorych poddanych resekcji pojedynczych ognisk przerzutowych” – twierdzą specjaliści pod kierunkiem prof. Piotra Rutkowskiego z Centrum Onkologii w Warszawie

„W systemowym leczeniu – przede wszystkim pierwszej linii – u chorych z obecnością mutacji BRAF V600 znajduje zastosowanie inhibitor BRAF (preferencyjnie w skojarzeniu z inhibitorem MEK) oraz niezależnie od statusu mutacji BRAF immunoterapia przeciwciałami anty-PD-1 (niwolumab lub pembrolizumab), ewentualnie ipilimumab (przeciwciało anty-CTLA4)” – czytamy na łamach „Przeglądu Dermatologicznego”.

„Sekwencja leczenia (zwłaszcza w razie obecności mutacji BRAF) nie jest obecnie określona, zastosowanie leczenia skojarzonego inhibitorami BRAF i MEK wiąże się z dużym odsetkiem odpowiedzi (około 70 proc.) i szybką poprawą objawów choroby, z kolei leczenie przeciwciałami anty-PD-1 przynosi mniejsze odsetki odpowiedzi, ale są one w większości długotrwałe” – podkreślają eksperci Centrum Onkologii w Warszawie.

Autorzy wytycznych piszą na łamach „Przeglądu Dermatologicznego”, że czerniaki skóry są złośliwymi nowotworami wywodzącymi się z neuroektodermalnych komórek melanocytarnych. „W Polsce czerniaki występują względnie rzadko – standaryzowany współczynnik zachorowalności wynosi około 4,9/100 000, co odpowiada w ostatnich latach około 3100 zachorowaniom rocznie (około 1400 u mężczyzn i około 1700 u kobiet). Czerniaki są jednak nowotworami o największej dynamice wzrostu liczby zachorowań” – czytamy w cytowanej publikacji.

„W Polsce w latach 1980–2010 liczba zachorowań zwiększyła się niemal trzykrotnie. Mediana wieku zachorowania jest podobna dla obu płci i wynosi około 50 lat. Standaryzowane współczynniki umieralności osiągają wartości 2,3/100 000 u mężczyzn i 1,5/100 000 u kobiet, co przekłada się w ostatnich latach, odpowiednio, na około 700 i 630 zgonów z powodu czerniaka” – podkreślają specjaliści z warszawskiego Centrum Onkologii.

Leki blokujące receptor PD-1 są zarejestrowane i refundowane w większości krajów europejskich w tym m.in. w Słowacji, Szwecji, Czechach, Finlandii, Słowenii, Bułgarii, Irlandii, Hiszpanii, Dani, Luksemburgu, Austrii, Grecji, Wielkiej Brytanii. Poza Europą leki te są refundowane m.in. w Kanadzie, Izraelu, Szwajcarii.