Tropiciele onkologicznych genów

Z prof. Wojciechem Młynarskim, kierownikiem Kliniki Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii w Centralnym Szpitalu Klinicznym Uniwersytetu Medycznego w Łodzi rozmawiają: Ryszard Golański i Lucyna Krysiak.

Prof. Wojciech Młynarski

W CSK Uniwersytetu Medycznego w Łodzi otwarto Centralne Laboratorium Badań Genetycznych w Onkologii Dziecięcej ONCOLAB im. Wielkiej Orkiestry Świątecznej Pomocy. Co nowego wnosi ta placówka w leczenie nowotworów u dzieci?

W onkologii dziecięcej dzieje się ostatnio dużo dobrego i choć pojawiają się informacje o niedoinwestowaniu tej specjalności, o trudnościach w dostępie do nowoczesnych terapii, zapewniam, że poziom i wyniki leczenia chorych nie odbiegają od rozwiniętych krajów Europy Zachodniej. Wyleczalność nowotworów u dzieci sięga obecnie 80 proc.

Należy podkreślić, że najczęstszy nowotwór to ostra białaczka limfoblastyczna, a na drugim miejscu są guzy mózgu, czyli nowotwory złośliwe trudne do leczenia. Na te wyniki leczenia złożyło się głównie doświadczenie ośrodków leczących i poprawa warunków sanitarnych, w jakich leczone są dzieci. Wiele zgonów było spowodowanych powikłaniami, np. posocznicami.

Dziecięce nowotwory, w przeciwieństwie do nowotworów dorosłych, są leczone bardzo agresywnie, co doprowadza do aplazji szpiku i narażenia na infekcje. Jednak dzięki tak intensywnemu leczeniu, np. ostra białaczka limfoblastyczna, jest wyleczalna u 90 proc., a guzy mózgu u 50-60 proc. chorych. Na poprawę wskaźnika wyleczalności miało także wpływ stosowanie się do wytycznych zawartych w coraz to nowszych europejskich monitorowanych protokołach terapeutycznych, a więc również we wprowadzeniu nowych metod leczniczych.

Dzieci w przeszłości niedoleczane są przesuwane do grupy wysokiego ryzyka i bardziej intensywnie leczone z dobrym efektem. W Polsce jest kilkanaście dziecięcych ośrodków onkologicznych, w każdym jest taki sam standard postępowania. Co istotne, obowiązują one także np. w Niemczech, Austrii czy we Włoszech, a polski konsultant krajowy w hematologii i onkologii dziecięcej – prof. Jerzy Kowalczyk – odpowiada za stworzenie standardów opieki w ramach UE. To sukces polskiej onkologii dziecięcej przy tak niskich nakładach finansowych na ochronę zdrowia w naszym kraju. Jeśli w czymś odbiegamy to w sprzęcie, np. do zabiegów neurochirurgicznych.

Czy badania genetyczne wykonywane w nowopowstałym laboratorium jeszcze bardziej przybliżą nas do Europy?

Jak zaznaczyłem, nasze wyniki nie odbiegają od europejskich, leczymy jednak, posługując się nieco innymi protokołami. W Polsce w ocenie choroby resztkowej w ostrych białaczkach posługujemy się cytometrią przepływową, a w niektórych krajach, np. w Niemczech, od dłuższego czasu prowadzi się już leczenie w oparciu o biologię molekularną, czego wymaga oryginalny niemiecko-włoski protokół terapeutyczny. Obecnie będzie tworzony nowy międzynarodowy protokół terapeutyczny, by Polska była partnerem w tym protokole, musimy oceniać chorobę resztkową w oparciu o biologię molekularną.

Ponadto w nowych algorytmach stratyfikujących grupy ryzyka pacjentów pediatrycznych niezbędna będzie precyzyjna i wiarygodna identyfikacja wielu defektów genetycznych w komórkach nowotworowych. Przykładowo, w ostrej białaczce limfoblastycznej będzie konieczna analiza około 30 genów różnymi metodami genetyki molekularnej, po to, aby móc wykorzystać terapię celowaną. ONCOLAB nam to właśnie umożliwia i służy w tym celu dzieciom z całej Polski. W nowych międzynarodowych protokołach terapeutycznych jesteśmy więc pełnoprawnym partnerem.

Dlaczego laboratorium powstało akurat w Łodzi?

W strukturach naszej kliniki znajdują się obecnie dwa laboratoria naukowo-diagnostyczne, jedno – istniejące od lat – to Pracownia Immunopatologii i Genetyki (kierowana przez dr Katarzynę Bąbol-Pokorę), która ma charakter naukowo-badawczy, drugie laboratorium to właśnie ONCOLAB, które prowadzi działalność usługową i ma służyć dzieciom z całej Polski z wykrytą chorobą nowotworową. Kierownikiem ONCOLABU jest dr Joanna Taha. Mamy więc nie tylko bazę, ale odpowiednie zaplecze kadrowe.

Część osób z laboratorium działającego przy klinice została przeniesiona do ONCOLAB-u, by służyć wiedzą i doświadczeniem młodszym kolegom. W onkologii dziecięcej to prawdziwa rewolucja, ponieważ dzięki badaniom genetycznym na taką skalę lekarze z całego kraju zyskali możliwość indywidualnego podejścia terapeutycznego do każdego dziecka z nowotworem. Dzięki temu można zastosować najnowsze metody, często indywidualizowane terapie ukierunkowane molekularnie.

Laboratorium jest wyposażone w sprzęt, jakim dysponują najlepsze laboratoria genetyczne w świecie…

Są to najnowszej generacji aparaty do sekwencjonowania całego genomu, sekwenatory DNA służące do sekwencjonowania pojedynczych genów, analizatory mikromacierzy do oceny ekspresji genów w genomie, a także regionów, które mogą ulec delecji w jego obrębie. ONCOLAB dysponuje też zapleczem służącym do biobankowania. Jesteśmy jedyną tego rodzaju placówką w Polsce i jedną z niewielu w Europie. To dla nas nobilitacja.

Jakie możliwości kryją badania molekularne u dzieci z chorobą nowotworową?

W tej chwili o białaczkach u dzieci (najczęstszy nowotwór) stanowią trzy grupy ryzyka – standardowe, pośrednie i wysokie w zależności głównie od tzw. choroby resztkowej i trzech zaburzeń genetycznych, które dotyczą około 10 proc. chorych. W nowym protokole znajdzie się kilkadziesiąt defektów genetycznych, które trzeba będzie zdiagnozować różnymi technikami, począwszy od cytogenetyki klasycznej, FISH, po badanie sekwencjonowania DNA czy mikromacierze SNP i ekspresyjne.

Trzeba się liczyć z faktem, że tych grup ryzyka będzie bardzo dużo i w zależności od tego, jaki defekt genetyczny będzie wykryty, tak dziecko będzie leczone. ONCOLAB otworzy nam więc drzwi do takiej terapii. W onkohematologii protokoły lecznicze obowiązujące w Polsce ustala międzynarodowa grupa InternationalBFM. Nazwa pochodzi od trzech miast: Berlin, Frankfurt, Munster, gdzie powstał pierwszy protokół leczenia białaczki u dzieci, stanowiący punkt wyjścia dla tworzenia kolejnych obowiązujących w Europie. Polska jest pełnoprawnym uczestnikiem grupy IBFM. Spotykamy się dwa razy w roku w celu uaktualniania treści zawartych w protokołach.

Czy te dobre doświadczenia w leczeniu dzieci z nowotworami przekładają się na leczenie dorosłych?

Nie ma takiego bezpośredniego przełożenia. Każde dziecko ma szansę być wyleczone nawet w czwartym stopniu zaawansowania choroby nowotworowej, dlatego zakładając taki scenariusz, podejmujemy bardzo agresywne i indywidualizowane leczenie. U dorosłych często pozostaje leczenie paliatywne. Dziecko, np. 6-letnie, z chorobą nowotworową, jest ogólnie zdrowe, dorosły pacjent z nowotworem w starszym wieku (70 lat) jest obciążony wieloma innymi chorobami (miażdżyca, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze), co uniemożliwia prowadzenie terapii tak intensywnej jak u dzieci.

W ochronie zdrowia wciąż toczy się batalia o pieniądze. Czy są gwarancje, że nie dojdzie do limitowania badań?

Pomieszczenia dla ONCOLAB zostały udostępnione przez nasz Szpital CSK, sprzęt sfinansowała Wielka Orkiestra Świątecznej Pomocy i Uniwersytet Medyczny w Łodzi, pieniądze na działalność laboratorium na najbliższe trzy lata otrzymaliśmy z Narodowego Programu Zwalczania Chorób Nowotworowych i są to środki zabezpieczające nasze potrzeby, a więc przeprowadzanie badań diagnostycznych i wynagrodzenia dla personelu.

Pochodzą one bezpośrednio z Ministerstwa Zdrowia. Otrzymaliśmy też 20 mln zł z Narodowego Centrum Badań i Rozwoju w ramach projektu badawczego o wdzięcznej i wiele mówiącej nazwie PERSON-ALL. Projekt ten jest realizowany przez wszystkie ośrodki onkologii dziecięcej, a koordynowany przez ośrodek prof. Tomasza Szczepańskiego z Zabrza. Jego założeniem jest indywidualizacja leczenia pacjentów pediatrycznych z białaczką.

A jak technicznie odbywa się kwalifikacja do badań genetycznych dzieci z nowotworami?

Od września, a więc od momentu uruchomienia laboratorium, do Łodzi przesyłany jest szpik lub inny materiał biologiczny dzieci z ośrodków onkologicznych w całej Polsce ze stwierdzeniem lub podejrzeniem choroby nowotworowej. Obecnie dysponujemy zamrożonym materiałem do badań pobranym od ponad tysiąca dzieci. Takim zapleczem badawczym dysponuje niewiele laboratoriów genetycznych na świecie. W ośrodkach onkologicznych lekarze dokonują oceny, który pacjent kwalifikuje się do badania genetycznego.

Większość rozpoznanych tam nowotworów wymaga terapii z wykorzystaniem badań diagnostycznych opartych właśnie o metody biologii molekularnej. Także jeśli dziecko nie wchodzi w remisję choroby, widać, że komórki są oporne na leczenie, to poza protokołem możemy na podstawie badań genetycznych jego szpiku zaproponować dodatkowe ukierunkowane terapie. Przebadaliśmy geny już dwojga takich dzieci. Ustaliliśmy, jakie leki są dla nich odpowiednie i po ich zastosowaniu doszło do remisji choroby. Do standardowego postępowania po badaniu genetycznym dołącza się konkretny, indywidualnie dopasowany lek.

W Polsce rocznie wykrywa się wśród dzieci ponad 1100 nowych przypadków zachorowania na nowotwory. To dużo czy mało?

Na tle ogromnej liczby dorosłych z rozpoznaniem choroby nowotworowej to mniej niż 1 proc., ale wnikając w szczegóły, to niemało. Około 200 dzieci w Polsce ma co roku rozpoznaną ostrą białaczkę limfoblastyczną i od każdego pacjenta z takim rozpoznaniem szpik musi trafić do naszego laboratorium. Chorych poddaje się chemioterapii, a w przypadku słabej reakcji na chemię można dobrać na podstawie badania genetycznego odpowiedni dodatkowy lek. Prognozujemy, że ten sposób leczenia powinien podnieść wyleczalność białaczek do 95 proc.

Najczęstszym nowotworem mózgu u dzieci (150 dzieci rocznie) jest medulloblastoma. W przypadku tych nowotworów łączy się operację z chemioterapią, którą powinno się rozpocząć jak najszybciej od zabiegu operacyjnego, i radioterapię. W tych nowotworach wyleczalność sięga nawet 60 proc. Tu też diagnostyka oparta o badania genetyczne może poprawić wyleczalność, ale też diametralnie zmienić podejście do leczenia nowotworów. Wchodzi w medycynę spersonalizowaną i diagnostyka oparta o badania genetyczne ma tu kluczowe znaczenie.

Ale czy łódzkie laboratorium nie jest przypadkiem tylko oazą na pustyni?

W onkologii dziecięcej niewątpliwie jesteśmy pionierami, dopiero przecieramy szlaki. W onkologii dorosłych skala zachorowania na nowotwory jest wielka i badania molekularne na tak wysublimowanym poziomie, jaki oferujemy, są obecnie niewykonalne. W onkologii dziecięcej możemy na podstawie badań molekularnych podzielić wszystkich chorych z Polski na kilkanaście czy kilkadziesiąt grup i w każdej będzie wskazanie do innej terapii, tak jak w najnowszym międzynarodowym protokole.

Czy ośrodki onkologii dziecięcej w kraju są zdolne podjąć leczenie na podstawie wytycznych określonych badaniami genetycznymi?

W onkologii dziecięcej wszystkie ośrodki leczą tak samo niezależnie od tego, czy jest to Frankfurt, Poznań czy Łódź. Jednak terapia ukierunkowana molekularnie jest pewnym problemem, ponieważ najczęściej nie jest refundowana. Tak było w przypadku jednego z naszych dwóch małych pacjentów, u których brak remisji po chemioterapii spowodował przebadanie ich pod kątem genetycznym i zaordynowanie terapii celowanej.

Tym razem dostaliśmy lek od firmy farmaceutycznej, ale może się zdarzyć, że jakiś lek będzie nieosiągalny. Na szczęście przy każdej klinice onkologii dziecięcej istnieją fundacje, które w razie konieczności wspomagają finansowo rodziny chorych dzieci. Jednak ten problem w przyszłości wymaga rozwiązań odgórnych. Nie ma w Polsce ścieżki legislacyjnej i finansowej dla niekomercyjnych badań klinicznych.

Nikt o tym dotąd nie pomyślał?

W Polsce nie, a np. w Niemczech 30 proc. badań zarejestrowanych w centralnym rejestrze to badania niekomercyjne; w Polsce stanowią one tylko 4 proc. Według dyrektywy unijnej nie ma podziału na badania komercyjne i niekomercyjne. Wymogiem jest, aby w badaniu klinicznym uczestniczył sponsor, który bierze za nie odpowiedzialność, i nie jest to firma farmaceutyczna, ale np. Uniwersytet Medyczny.

Koszt rejestracji niekomercyjnego badania w Polsce to 2 tys. zł., i pytanie – kto ma je wyłożyć? A to dopiero początek. Każdy pacjent podlegający badaniu musi być ubezpieczony, a badanie musi być monitorowane – szacowany koszt udziału jednego pacjenta to ok. 2-3 tys. zł. Źródła finansowania badań w Polsce są dwa – Narodowe Centrum Nauki i Narodowe Centrum Badań i Rozwoju. NCN finansuje wyłącznie badania podstawowe, a NCBiR nie prowadzi konkursów na badania kliniczne. W Polsce jest 1100 dzieci z chorobą nowotworową, każde z nich obligatoryjnie jest w badaniu klinicznym, ponieważ tak mówi obowiązujący w Europie protokół leczenia.

Zgodnie z wymogami, takie badanie powinno się w Polsce zarejestrować, ubezpieczyć pacjenta i monitorować wyniki, a przecież często my tego nie robimy, bo nie mamy na to pieniędzy. Aby obejść ten wymóg w białaczce limfoblastycznej, zastosowaliśmy kombinację, wybraliśmy z protokołu ramiona leczenia i uznaliśmy je za standard terapii tej choroby w Polsce.

Co więcej, tu nie chodzi o jakieś supernowe leki, ale o standardowo stosowane chemioterapeutyki, które są dostępne i przeważnie refundowane. Nie ma jednak finansowana samej procedury terapii celowanej opartej o badania genetyczne. W niektórych krajach unijnych, np. we Włoszech, jest konkretny podatek, który płacą firmy farmaceutyczne na badania niekomercyjne. W ramach tego podatku można zarejestrować takie badanie jak leczenie dziecka z białaczką, chłoniakiem, z każdym innym nowotworem.

Podjęliśmy rozmowy z resortem zdrowia, że taka ścieżka powinna się pojawić. I to nie są wielkie pieniądze, to maksymalnie 20-30 mln zł w ciągu 5 lat. Dzięki temu wszystkie dzieci w Polsce mogłyby być leczone zgodnie z najnowszymi protokołami bezproblemowo i bez niepotrzebnej zwłoki. Mam nadzieję, że uda się nam przekonać resort zdrowia.

Źródło: „Gazeta Lekarska” nr 2/2017