18 lipca 2024

Komórki macierzyste – Święty Graal naszych czasów

Liczba nieuzasadnionych terapii komórkowych w ostatnich latach wyraźnie spadła. To wspólny sukces NRL, naukowców i dziennikarzy – mówi prof. Józef Dulak w rozmowie ze Sławomirem Zagórskim.

Fot. arch. prywatne

Na początek przypomnij, proszę, czym są komórki macierzyste?

Komórki macierzyste to komórki niezróżnicowane, które mają zdolność różnicowania do określonych typów komórek i w efekcie do naprawy uszkodzonych tkanek, narządów. W ukształtowanym organizmie, czyli już w organizmie dziecka i w organizmie osoby dorosłej, występują one w różnych narządach, ale nie we wszystkich. I mają zdolność regeneracji określonych narządów, nie mając jednak nieograniczonego potencjału.

Na przykład krwiotwórcze komórki macierzyste znajdujące się w szpiku kostnym nieustannie, przez całe nasze życie, odtwarzają krew, ale nie mają zdolności przekształcania się do komórek nerwowych, komórek serca czy skóry. Skórę regenerują komórki macierzyste skóry, a występujące w mięśniach szkieletowych komórki satelitarne potrafią zregenerować uszkodzone mięśnie.

Są narządy pozbawione komórek macierzystych. Nie ma ich np. serce. I gdy dojdzie do zawału, serce się nie regeneruje. Obumarłe kardiomiocyty zastępowane są przez tkankę łączną, przez fibroblasty. Komórek macierzystych nie ma także w korze mózgowej, więc gdy dochodzi do rozwoju choroby Alzheimera czy Parkinsona, mózg nie ma zdolności regeneracji.

Czy dla ciebie – biologa – stopniowe odkrywanie tajemnic komórek niosło także pewne zaskoczenia?

To niezwykle ciekawa, szybko rozwijająca się dziedzina, która nieraz zaskakuje. Badania pokazują, że są narządy, w których nie ma typowych komórek macierzystych, jak np. w wątrobie, tymczasem wątroba ma zdolność regeneracji. Okazuje się, że narząd ten regeneruje się dzięki temu, że jeden rodzaj komórek w nim występujących, tzw. cholangiocyty, w sytuacji gdy dochodzi do uszkodzenia wątroby przez toksyny lub wirusy, przekształcają się w komórki o charakterze komórek macierzystych i różnicują do hepatocytów (same hepatocyty także mogą się dzielić).

Jeśli chodzi natomiast o serce, to jego zdolność do regeneracji intensywnie badano przez niemal 20 lat. W kwietniu 2001 r. ukazała się słynna praca zespołu Piero Anversy z New York Medical College w Valhalla, która sugerowała, że serce może się zregenerować dzięki podaniu do niego krwiotwórczych komórek macierzystych ze szpiku kostnego.

Trzy lata później ukazały się trzy niezależne publikacje innych zespołów amerykańskich, które jednoznacznie pokazały, że to, co zaobserwował Anversa, to był po prostu artefakt. Mimo to przez następnych kilkanaście lat Anversa rozwijał tę tematykę i doszukiwał się występowania w sercu charakterystycznych dla niego komórek macierzystych, określając je jako tzw. komórki c-kit-pozytywne. Te wyniki również zostały zakwestionowane, a Uniwersytet Harvarda, do którego potem przeniósł się Anversa, wycofał ponad 30 publikacji jego zespołu.

Dziś mamy jasność, że w sercu komórek macierzystych nie ma. Inną sprawą jest to, czy będziemy w stanie pobudzić do podziału znajdujące się w sercu kardiomiocyty. Bo wiemy, że u myszy w okresie siedmiu dni po urodzeniu serce może się jednak zregenerować i prawdopodobnie można również zregenerować serce noworodków ludzkich. U noworodków ludzkich opisywano przypadki ciężkich zawałów. Te dzieci udało się uratować i gdy po kilku latach wykonywano u nich badania funkcji serca, nic nie wskazywało, że przeszły one zawał. Prawdopodobnie doszło więc do pełnej regeneracji serca, ale stało się to za sprawą podziałów kardiomiocytów, a nie komórek macierzystych.

Mówimy o komórkach występujących w organizmach dorosłych. Ale są też tzw. pluripotencjalne komórki macierzyste, których potencjał jest większy.

To prawda. Znamy ich dwa rodzaje. Pierwszy to zarodkowe komórki macierzyste, które uzyskuje się z komórek węzła zarodkowego blastocysty. Można hodować je w sposób nieograniczony w postaci niezróżnicowanej, a gdy stworzy się im odpowiednie warunki, mogą przekształcić się do różnych typów komórek, które normalnie w organizmie nie powstają.

Drugi rodzaj to indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (w skrócie iPS cells – ang. induced pluripotent stem cells), które są tworem całkowicie sztucznym. Zarówno zarodkowe komórki macierzyste, jak i iPS-y możemy różnicować do praktycznie wszystkich typów komórek organizmu z wyjątkiem trofoblastu. Dlatego nie są one w stanie odtworzyć całego organizmu, bo nie potrafią utworzyć łożyska.

Oba wspomniane rodzaje komórek wykorzystuje się dziś do badań eksperymentalnych w celu opracowania terapii regeneracyjnych narządów, które naturalnie się nie regenerują. I tak np. zarodkowe komórki macierzyste zróżnicowane do neuronów dopaminergicznych, a także zróżnicowane do takich komórek iPS-y, wykorzystuje się w próbach klinicznych leczenia choroby Parkinsona.

Próbuje się również wszczepiać pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca (wywołaną np. zawałem) kardiomiocyty uzyskane w laboratorium z zarodkowych komórek macierzystych lub z iPS-ów. Można także przyszywać lub przyklejać do serca specjalną łatę z takich wyhodowanych kardiomiocytów. Komórki te kurczą się, dzięki czemu wydolność serca się poprawia.

Jesteśmy jeszcze daleko od stosowania tych terapii na szerszą skalę. Najpierw bowiem musimy przezwyciężyć wiele problemów technicznych, medycznych. Jednym z nich jest ryzyko wywołania arytmii, ponieważ podawane kardiomiocyty kurczą się w innym tempie aniżeli kardiomiocyty pacjenta.

To, co mówisz, rozpala wyobraźnię. Powiedz jednak, dlaczego wyobraziliśmy sobie, że komórki macierzyste potrafią znacznie więcej, niż naprawdę potrafią. I zaczęto sprzedawać ludziom nadzieję na wyleczenie z chorób, których dziś nie sposób wyleczyć.

Nałożyły się tu dwie rzeczy, ale podstawą były marzenia o nieśmiertelności. Mit o Prometeuszu, któremu sęp wyrywa wątrobę i ta wątroba odrasta, daje nadzieję na odtwarzanie uszkodzonych narządów. A bezpośrednim powodem tego, że wielu ciężko chorym ludziom zaczęto oferować coś, co nie ma pokrycia w rzeczywistości, była koncepcja z początku lat 90. Arnolda Caplana z Case Western Reserve University w Cleveland.

Otóż Caplan zasugerował, że w naszym organizmie występują tzw. mezenchymalne komórki macierzyste (w skrócie MSC – ang. mesenchymal stem cells). Są one w szpiku kostnym, ale także np. w tkance tłuszczowej, miazdze zęba, sznurze pępowinowym (słynna galareta Whartona). Następnie pojawiły się koncepcje, że komórek tych możemy używać do regeneracji praktycznie każdego narządu – serca, mózgu, uszkodzonej skóry, nerek, itd.

No i w pierwszej dekadzie XXI w. nastąpił niesamowity rozwój badań w tym kierunku. A równocześnie komórki MSC zaczęto powszechnie stosować w różnego rodzaju prywatnych instytucjach jako sposób na leczenie najrozmaitszych chorób. Także takich, które nie mają żadnego związku z komórkami macierzystymi, z uszkodzeniem narządów, np. w terapii autyzmu.

Z czasem zaczęto rozszerzać możliwości komórek MSC w sposób nieprawdopodobny. Zaczęto im przypisywać zdolność unikania odpowiedzi układu immunologicznego i w związku z tym nie musimy sprawdzać, czy pasują do pacjenta. Następnie że nie trzeba ich nawet podawać do uszkodzonego narządu. Wystarczy je podać dożylnie, bo same odnajdą uszkodzone miejsce w organizmie.

Tymczasem wiadomo, że te dość duże komórki po podaniu dożylnym są zatrzymywane w płucach i w ciągu 24 godzin eliminowane tam przez makrofagi. Obecnie wiemy, że to zatrzymywanie w płucach może prowadzić do zatorów płucnych. Badania te bardzo szeroko się rozwijały, mimo iż próby kliniczne nie wykazywały skuteczności tych zabiegów. Powstały wątpliwości, czy izolaty z różnych narządów w ogóle zawierają komórki macierzyste.

Na przykład to, co się nazywa tłuszczowymi komórkami macierzystymi, to po prostu mieszanina wielu typów komórek izolowanych z tłuszczu. A komórki izolowane z galarety Whartona to niezróżnicowane fibroblastymające pewne markery powierzchniowe, które mogą je wiązać z komórkami macierzystymi. Ale gdybym ja ubrał togę sędziowską, nie oznacza to, że jestem sędzią, prawda?

Koncepcja wysunięta przez Caplana niestety trzyma się mocno, a badania te są kontynuowane. Badania, które co rusz pokazują, że zastosowanie danych komórek nie przynosi żadnych efektów. Co z tego, skoro takie publikacje kończą się stwierdzeniem, że „badania trzeba prowadzić dalej”. Jest spora grupa ludzi, którzy są wciąż przekonani, że w komórkach tych tkwią wielkie możliwości. I wciąż idą na to duże pieniądze. Równie dobrze można by zaprojektować bardzo porządne badania z podwójną ślepą próbą dotyczące skuteczności homeopatii. Tylko po co?

Nauka nie rozwija się liniowo, a naukowcy bywają bardzo przywiązani do swoich pomysłów. Natomiast gdy wykorzystuje się naiwność chorych i pobiera słone opłaty za leczenie, które nie leczy, to już jest to cyniczne nadużycie. Jaka jest skala tych terapii w Polsce?

Komercyjne oferty terapii komórkowych na początku wiązały się głównie z tzw. turystyką komórkową, czyli podróżami pacjentów w celu uzyskania leczenia z Europy czy z USA do dość odległych krajów Dalekiego Wschodu, ale również np. Ukrainy. W Ukrainie funkcjonowały kliniki, które oferowały terapię komórkami macierzystymi np. dystrofii mięśniowej Duchenne’a. Później turystyka komórkowa przeniosła się do innych krajów Europy.

Powstawały kliniki w Niemczech, Holandii. Zaczęły też masowo powstawać w USA. W Stanach to problem, który wciąż narasta, ponieważ klinik oferujących terapie komórkowe na rozmaite schorzenia, ale także w celach kosmetycznych czy odmładzania, przybywa z roku na rok. W Polsce zjawisko to zaczęło się ok. 2015 r. Zaczęły pojawiać się oferty, że za pomocą komórek macierzystych można leczyć stwardnienie zanikowe boczne – ciężką, nieuleczalną chorobę. Potem w internecie zaczęły się pojawiać informacje nt. terapii autyzmu, dziecięcego porażenia mózgowego, różnego rodzaju problemów okulistycznych.

Fot. shuterstock.com

Już w roku 2016 Polskie Towarzystwo Okulistyczne zwróciło uwagę, że nie ma podstaw do stosowania komórek różnego pochodzenia w terapiach okulistycznych, ale to nie powstrzymało rozwijającego się procederu w Polsce. Niedawno z prof. Marleną Pecyną, prawniczką, opublikowaliśmy pracę, w której dokonaliśmy analizy tego zjawiska (J. Dulak, M. Pecyna – Unproven cellular interventions in Poland and the exploitation of European Union law on advanced therapy medicinal products. Stem Cell Reports, 29 lipca 2023; https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(23)00196-0).

Najwięcej tych nieuprawnionych zabiegów przeprowadzono u nas z wykorzystaniem komórek z galarety Whartona. Według danych jednej z instytucji, która oferuje takie komórki prywatnym podmiotom, do połowy 2023 r. podano je ponad 1870 osobom. W większości były to dzieci poniżej 10. roku życia. Komórki stosowano w takich schorzeniach rozwojowych, jak autyzm, dziecięce porażenie mózgowe, rozszczep kręgosłupa. Podawano je także pacjentom ze stwardnieniem zanikowym bocznym, z chorobami okulistycznymi i w ortopedii, w terapii choroby zwyrodnieniowej stawów.

Czy taka terapia mogła zaszkodzić pacjentom?

Zgodnie z polskimi regulacjami lekarze, którzy stosują takie komórki w ramach tzw. wyjątku szpitalnego, nie mają obowiązku zgłaszania efektów ubocznych. Zwolennicy tych zabiegów informują, że podawanie komórek jest bezpieczne. Natomiast w literaturze pojawiają się informacje, że tak nie jest.

Na przykład w Stanach Zjednoczonych opisywano przypadki pacjentów, którzy utracili wzrok po podaniu do oczu komórek pobranych z ich tkanki tłuszczowej. W Polsce też o tym słyszeliśmy. Redaktor Michał Janczura w słynnym serialu radiowym „Eksperyment” opisywał przypadki pacjentów, którzy po podaniu do oczu komórek z galarety Whartona utracili wzrok.

Sprawy te wymagają wyjaśnienia. Natomiast – jak wspomniałem i na co zwracał uwagę Zespół ekspertów ds. terapii komórkowych i komórek macierzystych przy Naczelnej Radzie Lekarskiej, którego jestem członkiem – w Polsce nie ma regulacji, które zobowiązywałyby do zgłaszania efektów ubocznych takich terapii. Publikacje, które się w Polsce ukazały, a które miały uzasadniać ich skuteczność i bezpieczeństwo, już na pierwszy rzut oka budzą olbrzymie wątpliwości metodologiczne. Jest więc tutaj wiele do zrobienia.

W 2021 r. napisałeś do „Gazety Lekarskiej” artykuł, który ostrzegał przed takimi terapiami. A 8 kwietnia 2022 r. NRL przyjęła stanowisko, w opracowaniu którego brałeś udział.

Patrząc na dane na temat zabiegów z ostatniego roku, widać wyraźny ich spadek. Dodam, że przyjęcie stanowiska przez NRL było poprzedzone szeroką akcją edukacyjną. Zorganizowaliśmy w Naczelnej Radzie specjalną konferencję na ten temat, a wcześniej przedstawiliśmy problem przedstawicielom komisji bioetycznych, ponieważ w Polsce podawanie tych komórek odbywa się w ramach tzw. eksperymentów leczniczych, na które zgody wydają komisje bioetyczne.

W poprzednich latach komisje wydawały zgody, w których nie precyzowano liczby pacjentów. Tymczasem stosowanie takich komórek powinno się odbywać w ramach wyjątku szpitalnego. Wyjątek szpitalny, jak sama nazwa mówi, wskazuje na coś wyjątkowego. W polskich warunkach ów wyjątek objął setki, a nawet tysiące osób. Dotyczył grubo ponad stu różnych chorób, a w przypadku kilkudziesięciu schorzeń komórki te dostało co najmniej kilkadziesiąt osób.

Z tego, co wiadomo, komisje bioetyczne po stanowisku NRL dokonały przeglądu zgód i wiele z nich, które kończyły się w roku 2022, nie zostało przedłużonych. Od roku 2020, a właściwie już w roku 2019, zaobserwowaliśmy w Polsce spadek liczby podań komórek z galarety Whartona. Najpierw można było to wiązać z okresem pandemii, ale także ze stanowiskiem Komitetu Biotechnologii PAN z września 2019 r. i kolejnymi działaniami edukacyjnymi, w tym tekstami dziennikarzy.

Niemniej w 2022 r. notowany był dalszy spadek. Natomiast w roku 2023 według danych zawartych na stronie instytucji, która jest wytwórcą tych komórek i dostarcza je do prywatnych klinik, w Polsce podano je tylko 14 osobom. Mam nadzieję, że to rzeczywisty trend, który pokazuje, że komisje bioetyczne i lekarze wyciągnęli wnioski z informacji, które staraliśmy się przekazać. Uważam, że to wspólny sukces Naczelnej Rady Lekarskiej, naukowców i dziennikarzy.

Sprawa jest więc załatwiona?

Nie. Ponieważ, jak przekonujemy z prof. Marleną Pecyną, polskie ustawodawstwo w tym względzie odbiega od przepisów europejskich. I to z pewnością wymaga zmiany.

Dotarły do ciebie sygnały, że lekarzy, którzy zarabiali na tych terapiach, spotkał ostracyzm ze strony środowiska?

Powiem coś bardzo niepopularnego, co mi nie przysporzy przyjaciół, a być może przysporzy kolejnych niechętnych osób, że to, co działo się w Polsce przez ostatnie lata, to nie tylko wina niejednoznacznych czy złych regulacji prawnych. Ale to przede wszystkim problem osób, które propagują stosowanie tych komórek i które takie terapie oferują.

Co smutniejsze, w proceder ten zaangażowane były osoby ze środowisk akademickich, z tytułami naukowymi. Być może wynika to także z powszechnego niezrozumienia tego, czym są komórki macierzyste. Bo one funkcjonują jako słowo wytrych. Jako Święty Graal, który potrafi rozwiązać każdy problem. To osiągnęło po prostu status religii. Czegoś, co nie podlega dyskusji.

Psujesz krew i interes wielu ludziom w Polsce, od lat głosząc otwarcie swoje poglądy. Toczy się w twojej sprawie proces.

Polski Bank Komórek Macierzystych w kwietniu 2020 r. wytoczył sprawę przeciwko mnie i prof. Tomaszowi Twardowskiemu, który był wtedy przewodniczącym Komitetu Biotechnologii PAN, za rzekome naruszenie dóbr osobistych PBKM. Bank uznał stanowisko Komitetu Biotechnologii PAN za prywatne stanowisko Twardowskiego i Dulaka.

Z oskarżenia prof. Twardowskiego się wycofał.

Tak. Teraz to jest według PBKM tylko moje „prywatne” stanowisko. PBKM próbuje przekonać w sposób irracjonalny, że mam nieprawdopodobną moc manipulowania kilkudziesięcioma osobami, które poparły stanowisko Dulaka, i że ja prowadzę tutaj swoją prywatną wojnę.

Sprawa toczy się dalej przed Sądem Okręgowym w Warszawie. PBKM bezpodstawnie oczekuje, że sąd rozstrzygnie spór naukowy. Jest to typowy SLAPP (z ang. Strategic lawsuit against public participation, dosłownie: strategiczny proces sądowy przeciwko udziałowi publicznemu – przyp. red.), tłumienie debaty publicznej. Dla mnie ważne jest, że nasze akcje edukacyjne przynoszą efekty. I że udało się niektóre osoby uchronić przed podjęciem ryzykownych działań.

Przyczyniła się też do tego postawa niektórych rodziców chorych dzieci. Jedną z takich osób jest ojciec dziecka chorującego na pewien rodzaj dystrofii, który w 2019 r. udał się z dzieckiem i żoną do Lublina i gdy po kilku minutach rozmowy usłyszał, że dziecko kwalifikuje się do terapii komórkami macierzystymi, to – mimo że nie jest specjalistą – coś mu się nie spodobało. I zaczął sprawę drążyć. Zgłosił ją do Ministerstwa Zdrowia, do lekarzy. Ludzie go zbywali. W końcu trafił na mnie. I wtedy zaczęliśmy to nagłaśniać.

Powiem rzecz bardzo niepopularną: jeżeli środowisko lekarskie i naukowe nie zacznie się nad tym zastanawiać, to sprawa może po prostu wrócić.

Czego uczy nas ta historia?

Że natura ludzka jest niezmienna. To mi przypomina sytuację, która zdarzyła się w latach 20. ubiegłego wieku, kiedy świat zachłysnął się radem. Rad to był nie tylko sposób na prześwietlenie i leczenie nowotworów, ale miał być sposobem na wszystko. Produkowano wodę z radem, pastę do zębów, kremy. Teraz odpowiednikiem radu są komórki macierzyste, tyle tylko że jesteśmy 100 lat później i nasza wiedza jest znacznie szersza.


Józef Dulak

Profesor nauk biologicznych, kierownik Zakładu Biotechnologii Medycznej na Wydziale Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego. Doktor honoris causa Uniwersytetu w Orleanie, członek Polskiej Akademii Umiejętności oraz Academia Europaea, wiceprzewodniczący Komitetu Biotechnologii PAN. Zajmuje się biotechnologią medyczną w zakresie m.in. biologii komórek macierzystych, biologii i medycyny naczyniowej, terapii genowej i komórkowej, biologii nowotworów. Współautor ponad 260 artykułów, współautor patentu. Popularyzator nauki. Interesuje się bioetyką i społeczną rolą nauki.


Autor jest doktorem nauk biologicznych, dziennikarzem OKO.Press, w przeszłości wieloletnim kierownikiem Działu Nauki „Gazety Wyborczej”