Rak trzustki: nowy początek

Gdy lekarze zaprezentowali wyniki badania klinicznego nowego leku dla chorych na raka trzustki, dostali owację na stojąco, a nową terapię uznano za przełomową. To niezwykle rzadkie sytuacje w świecie medycyny. Daraksonrasib hamuje aktywność zmutowanych białek RAS – kluczowych regulatorów wzrostu i przeżycia komórek nowotworowych.

W badaniu, którego wyniki zaprezentowano na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) w Chicago, wzięło udział 500 pacjentów z Ameryki Północnej, Europy i Azji (Polska nie uczestniczyła w rekrutacji). Wszyscy mieli przerzutowego gruczolakoraka trzustki z mutacją genu KRAS.

Wykazano, że średni czas przeżycia pacjentów otrzymujących daraksonrasib wyniósł 13,2 miesiąca w porównaniu z 6,6 miesiącami chorych, którzy byli poddawani standardowej terapii. Nowy lek, w tabletkach przyjmowanych raz dziennie, nie tylko wydłużył czas przeżycia pacjentów, ale również powodował mniej działań niepożądanych niż stosowane obecnie terapie.

Terapia na wagę złota

Dwukrotne wydłużenie życia chorych robi wrażenie, ale to wciąż nie jest satysfakcjonujące ani dla pacjentów, ani dla ich bliskich. Dlaczego zatem nowy lek uznano za przełomowy? Powodów jest kilka. Rak trzustki pozostaje nowotworem o najgorszym rokowaniu spośród najczęściej występujących nowotworów złośliwych.

Pięcioletnie przeżycie całkowite nie przekracza 10–15 proc., a u większości chorych rozpoznanie stawiane jest w stadium miejscowo zaawansowanym lub uogólnionym. Wynika to z biologicznej agresywności nowotworu, wczesnego rozsiewu oraz braku skutecznych metod wczesnego wykrywania. W efekcie niewielu pacjentów kwalifikuje się do leczenia radykalnego. Każda nowa terapia dla chorych z rakiem trzustki budzi więc nadzieję na poprawę wyników ich leczenia.

Daraksonrasib jest pierwszym inhibitorem pan-RAS, który w badaniu III fazy wykazał istotną korzyść kliniczną u chorych na raka trzustki. Wzbudził tak duże zainteresowanie, ponieważ rak ten pozostaje jednym z nielicznych nowotworów, w których postęp terapeutyczny w ostatnich dekadach był stosunkowo niewielki.

Podczas gdy w wielu nowotworach wprowadzenie immunoterapii i terapii ukierunkowanych molekularnie doprowadziło do istotnej poprawy przeżycia pacjentów, w zaawansowanym raku trzustki leczenie nadal opiera się przede wszystkim na klasycznej chemioterapii.

– Pomimo postępu, jaki dokonał się w ostatnich latach, wyniki leczenia zaawansowanego raka trzustki pozostają niezadowalające. Dostępne obecnie schematy terapeutyczne wydłużają przeżycie jedynie w ograniczonym stopniu. Dlatego istnieje pilna potrzeba opracowania nowych metod leczenia – mówi dr Leszek Kraj, onkolog kliniczny z Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Uderzenie w kluczowy mechanizm

Zaprezentowane podczas kongresu ASCO wyniki badania z daraksonrasibem również nie oznaczają przełomu w rozumieniu możliwości leczenia chorych. Lek wydłużył medianę całkowitego przeżycia do 13,2 miesięcy, co stanowi istotną poprawę, ale nadal jest to leczenie paliatywne.

– Największe znaczenie wyników tego badania wykracza poza samą wartość mediany przeżycia. Można oczekiwać, że inhibitory pan-RAS będą oceniane we wcześniejszych liniach leczenia, w skojarzeniu z chemioterapią, a także z innymi metodami leczenia systemowego. Ponieważ mutacje RAS występują również w wielu innych nowotworach, potencjalne zastosowanie tej grupy leków może być znaczenie szersze niż tylko rak trzustki – podkreśla dr Kraj.

Co najważniejsze, nowy lek jest ukierunkowany na najważniejszy mechanizm molekularny odpowiedzialny za rozwój raka trzustki. Mutacje genu KRAS występują u ponad 90 proc. chorych na gruczolakoraka przewodowego trzustki i odgrywają kluczową rolę w inicjacji oraz utrzymaniu procesu nowotworowego.

– Daraksonrasib należy do nowej klasy inhibitorów pan-RAS. Jego aktywność nie ogranicza się do jednego, określonego wariantu mutacji KRAS. W praktyce może to oznaczać możliwość zastosowania leczenia u zdecydowanej większości chorych z rakiem trzustki – mówi dr Kraj.

Nieuchwytny cel

Znaczenie mutacji KRAS w biologii raka trzustki poznano już w latach 80. XX wieku. Przełomowe prace opublikowane w 1988 r. wykazały, że mutacje tego genu należą do tzw. mutacji kierujących, które napędzają rozwój nowotworu i odpowiadają za utrzymanie jego złośliwego fenotypu. Od tego czasu zahamowanie aktywności KRAS stało się jednym z najważniejszych celów badań nad nowymi terapiami przeciwnowotworowymi.

Przez ponad trzy dekady KRAS uznawano jednak za cel terapeutyczny praktycznie niemożliwy do skutecznego zahamowania. Mimo intensywnych badań nie udawało się opracować cząsteczki zdolnej do selektywnego i trwałego zahamowania aktywności białek RAS.

– Rzeczywisty przełom nastąpił kilka lat temu wraz z rozwojem chemii medycznej i biologii strukturalnej, które umożliwiły zaprojektowanie cząsteczek wiążących się z białkiem RAS. Wyniki zaprezentowanego badania klinicznego pokazują, że strategia ta może przełożyć się na istotną korzyść kliniczną u pacjentów – mówi dr Kraj.

Daraksonrasib uznano za jedno z najważniejszych osiągnięć ostatnich lat w onkologii, ponieważ większość dotychczas opracowanych terapii celowanych jest przeznaczona dla stosunkowo niewielkich grup pacjentów z określonym wariantem molekularnym nowotworu.

Dobrym przykładem są inhibitory KRAS G12C, które znajdują zastosowanie jedynie u chorych z tą konkretną mutacją. Występuje ona u około 13 proc. pacjentów z nie drobnokomórkowym rakiem płuca oraz u zaledwie 1–3 proc. chorych na raka jelita grubego. W przypadku raka  trzustki mutacja KRAS G12C należy do rzadkości.

Długa droga do praktyki klinicznej

Znaczenie tego odkrycia wykracza poza raka trzustki. Mutacje w genie z rodziny RAS należą do najczęstszych zmian molekularnych w nowotworach. Szacuje się, że uczestniczą w rozwoju blisko jednej trzeciej wszystkich nowotworów złośliwych. Jeżeli skuteczność inhibitorów pan-RAS zostanie potwierdzona w kolejnych badaniach, leki te mogą znaleźć zastosowanie również w leczeniu wielu innych nowotworów.

– W onkologii wielokrotnie obserwowaliśmy, że pojawienie się pierwszego skutecznego leku ukierunkowanego molekularnie otwiera drogę do rozwoju całej klasy nowych terapii. Dobrym przykładem jest trastuzumab. Opracowanie tego leku całkowicie odmieniło rokowanie pacjentów z rakiem piersi z nadekspresją receptora HER2 i zapoczątkowało rozwój kolejnych leków anty-HER2, które obecnie stosujemy również w raku żołądka czy nowotworach dróg żółciowych. Liczymy, że podobny rozwój nastąpi także w przypadku inhibitorów KRAS – mówi dr Kraj.

Dodatkową zaletą daraksonrasibu jest doustna droga podawania oraz korzystny profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniach klinicznych. – Profil działań niepożądanych tej grupy leków jest przewidywalny i w większości przypadków możliwy do skutecznego monitorowania oraz leczenia objawowego, co ma istotne znaczenie w codziennej praktyce klinicznej – podkreśla dr Kraj.

Choć wyniki badania budzą duże nadzieje, droga do rutynowego stosowania leku jest długa. Obecnie producent czeka na decyzję amerykańskiej Agencji Leków i Żywności (FDA). Kolejnym etapem będzie ocena przez Europejską Agencję Leków (EMA), a następnie proces refundacyjny w poszczególnych krajach, w tym w Polsce.

Każdego roku rak trzustki jest rozpoznawany w naszym kraju u ponad 4 tys. osób i pozostaje jedną z najczęstszych przyczyn zgonów z powodu nowotworów złośliwych. Z tego względu każda nowa terapia, która może realnie poprawić wynik leczenia chorych z tą chorobą, ma szczególne znaczenie zarówno dla pacjentów, jak i dla lekarzy.

Dorota Romanowska

Źródło: „Gazeta Lekarska” nr 9/2026