Nowe terapie: realna szansa czy ślepy zaułek

Leków, które by spowalniały, a ostatecznie także leczyły chorobę Alzheimera, szuka się od dekad. Niestety, mimo ogromnego zainteresowania społecznego i pieniędzy na badania do niedawna z marnym skutkiem.

Dlaczego? Ponieważ pomimo intensywnych badań i rozwoju medycyny etiologia choroby Alzheimera pozostaje złożona, a jej patogeneza nie jest w pełni poznana. Choroba może rozwinąć się nawet 25–30 lat przed pojawieniem się pierwszych objawów klinicznych, co znacznie utrudnia wczesną diagnozę i interwencję terapeutyczną.

Jednak naukowcy już coraz lepiej znają szereg kluczowych szlaków tej choroby. To zaczyna wreszcie przynosić owoce w postaci nowych leków. W ostatnich latach pojawiły się obiecujące kierunki badań, które mogą oferować skuteczniejsze terapie. Obecnie wiele substancji jest w trakcie badań klinicznych, mimo że niektóre zostały wycofane z powodu niskiej skuteczności lub poważnych działań niepożądanych.

Trwające badania k liniczne koncentrują się na terapiach, takich jak immunoterapia, terapia genowa, terapia przeciwko agregacji białka tau, inhibitory kinazy tyrozynowej czy leki wpływające na funkcję mitochondriów.

Co już weszło na rynek?

Immunoterapia jest jedną z najbardziej obiecujących metod odwrócenia lub spowolnienia postępu choroby Alzheimera. Obecnie badane są różne formy immunoterapii, w tym zarówno aktywne szczepienia, jak i przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko zmianom związanym z amyloidem beta (Aβ) i białkiem tau.

Strategie leczenia mają na celu zmniejszenie produkcji szkodliwych białek, zapobieganie ich nieprawidłowej agregacji i fałdowaniu, usuwanie toksycznych form tych białek oraz stosowanie terapii skojarzonych, by lepiej hamować progresję choroby.

Trzy przeciwciała monoklonalne (adukanumab, lekanemab i donanemab) otrzymały warunkowe lub pełne zatwierdzenie do stosowania klinicznego w niektórych krajach, w tym w Stanach Zjednoczonych (zatwierdzone przez FDA) i Unii Europejskiej (zatwierdzone przez Europejską Agencję Leków – EMA).

Adukanumab to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1, wyizolowane z limfocytów krwi pobranych od zdrowych osób starszych lub tych, u których postęp spadku funkcji poznawczych jest wyjątkowo powolny. Adukanumab hamuje proces agregacji i eliminuje zarówno rozpuszczalne, jak i nierozpuszczalne formy Aβ w mózgu, a jego działanie jest zależne od dawki.

W sierpniu 2015 r. rozpoczęto dwa badania kliniczne fazy III, ENGAGE i EMERGE, porównujące comiesięczne wlewy adukanumabu z placebo przez 18 miesięcy. Wyniki badania EMERGE dały pewne rezultaty, podczas gdy w badaniu ENGAGE nie osiągnięto punktu końcowego. Ponadto u co najmniej 10 proc. pacjentów pojawiły się poważne działania niepożądane, takie jak obrzęk mózgu i niewielkie krwotoki śródmózgowe.

Mimo to (z braku innych opcji) FDA warunkowo zatwierdziła adukanumab w czerwcu 2021 r. Europa leku nie chciała – EMA odrzuciła wniosek o rejestrację adukanumabu z powodu braku wystarczających dowodów na jego skuteczność kliniczną i obaw dotyczących jego bezpieczeństwa. Na przełomie 2024 i 2025 r. producent adukanumabu ogłosił ostatecznie wycofanie go z rynku.

Lekanemab to humanizowane przeciwciało monoklonalne, które selektywnie wiąże się z rozpuszczalnymi formami Aβ. W badaniu klinicznym fazy II wykazano, że lekanemab znacząco zmniejsza liczbę blaszek amyloidowych (co potwierdzono badaniami PET) oraz powoduje umiarkowane zmniejszenie spadku funkcji poznawczych i dłuższe utrzymanie zdolności do codziennego funkcjonowania.

Lekanemab został również poddany badaniu fazy III (CLARITY-AD). U pacjentów z wczesną postacią choroby Alzheimera lek spowolnił spadek funkcji poznawczych o około 27 proc. po 18 miesiącach. Najczęstsze działania niepożądane występowały po 3–6 miesiącach leczenia i były przeważnie łagodne do umiarkowanych. Obejmowały obrzęk mózgu, mikrokrwawienia oraz reakcje miejscowe związane z podaniem leku.

Na podstawie wyników badania CLARITY-AD lek uzyskał pełną rejestrację FDA w lipcu 2023 r. w ramach przyspieszonej ścieżki. Ma wskazanie do leczenia wczesnej fazy choroby Alzheimera (w tym łagodnych zaburzeń poznawczych lub łagodnej demencji) w przypadku obecności potwierdzonej patologii amyloidowej.

Wniosek o rejestrację lekanemabu w Europie został też zatwierdzony przez EMA. Lekanemab jest obecnie dopuszczony do stosowania w postaci infuzji dożylnej, w schemacie dawkowania raz na dwa tygodnie (10 mg/kg masy ciała).

Zgodnie ze złożonym wnioskiem firmy Eisai lek początkowo podawany raz na dwa tygodnie, po 18 miesiącach ma być podawany w schemacie dawki podtrzymującej raz na cztery tygodnie. Leczenie lekanemabem należy przerwać w momencie, gdy u pacjenta nastąpi progresja do choroby Alzheimera o nasileniu umiarkowanym.

Trzecia z wymienionych substancji, donanemab, to humanizowane przeciwciało monoklonalne, które blokuje wysoce podatną na agregację i neurotoksyczną formę Aβ obecną głównie w dojrzałych blaszkach amyloidowych. Donanemab ułatwia usuwanie istniejących złogów amyloidu, minimalnie wiążąc się z rozpuszczalnymi formami Aβ.

W badaniu klinicznym fazy III (TRILBLAZER-ALZ2) donanemab testowano u ponad 1700 pacjentów z wczesną objawową postacią alzheimera, a wyniki wskazały, że lek ten spowalniał postęp choroby o 29–35 proc. w ciągu 18 miesięcy, co potwierdzono za pomocą obrazowania PET. Działania niepożądane, takie jak obrzęk, wystąpiły u około 6 proc. pacjentów. Mikrokrwawienia wystąpiło u 27–31 proc.

Donanemab został w pełni zatwierdzony przez FDA w kwietniu 2025 r. Jest zalecany pacjentom z niskim lub średnim poziomem białka tau, potwierdzonym w badaniu PET. Jednak podobnie jak w przypadku lekanemabu wymaga ścisłego monitorowania MRI ze względu na ryzyko działań niepożądanych.

Pozytywna opinia EMA została wydana w lipcu 2025 r., a ostateczne pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w UE (obowiązujące we wszystkich państwach członkowskich) zostało wydane we wrześniu 2025 r. Lek jest dostępny w Polsce, między innymi w ramach procedur specjalistycznych (import docelowy), i stosowany w specjalistycznych ośrodkach.

Szczepienia i atak na tau

Drugą opcją terapeutyczną jest szczepienie, które polega na stymulacji własnego układu odpornościowego pacjenta do produkcji swoistych przeciwciał przeciwko Aβ. Około 140 badanych szczepień jest ukierunkowanych na złogi Aβ, a 25 na białko tau, ale żadna szczepionka przeciwko chorobie Alzheimera nie uzyskała jeszcze zatwierdzenia FDA.

Pierwsza, AN1792, wykazała obiecujące wyniki przedkliniczne, w tym redukcję blaszek miażdżycowych i poprawę funkcji poznawczych. Szczepionka została jednak przerwana po wystąpieniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu u około 6 proc. uczestników we wczesnych badaniach.

Było to prawdopodobnie spowodowane nadmierną aktywacją komórkowej odpowiedzi immunologicznej, prowadzącą do neurozapalnych reakcji autoimmunologicznych. Obecnie kilka szczepionek aktywujących Aβ, takich jak ABvac40, ACI-24 (AC Immune) i UB-311 (United Neuroscience), osiągnęło II fazę badań klinicznych.

Coraz więcej uwagi poświęca się także patologii białka tau jako potencjalnemu celowi terapeutycznemu. Złogi tau, które tworzą włókna, najczęściej występują w ciałach komórkowych i dendrytach neuronalnych – ich gęstość wiąże się z objawami klinicznymi, takimi jak pogorszenie funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera. Leczenie lekami anty-tau skupia się na trzech głównych aspektach: zapobieganiu hiperfosforylacji i agregacji tau, stabilizacji mikrotubul oraz przyspieszeniu jego eliminacji.

Obecnie nie ma zatwierdzonych leków do leczenia tauopatii. Opracowywanych jest kilka związków eksperymentalnych, które mają blokować splątania białka tau w chorobie Alzheimera. Należą do nich inhibitory kinazy syntazy glikogenu 3 beta (GSK-3β), takie jak chlorek litu, tideglusib i AZD1080.

Czy geny da się zmienić

Terapia genowa to nowoczesna metoda leczenia polegająca na wprowadzeniu materiału genetycznego (DNA lub RNA) do komórek pacjenta. Chodzi o zastąpienie wadliwego genu, dodanie nowego lub naprawę wadliwego, co umożliwia regenerację komórek i poprawę ich stanu. Osiąga się to poprzez dostarczenie genu za pomocą wektora, najczęściej wirusa, infekującego komórki gospodarza, w których gen ulega ekspresji.

Terapia genowa ma obiecujące perspektywy w leczeniu szerokiego zakresu chorób ośrodkowego układu nerwowego, w tym chorób neurodegeneracyjnych. Celami dla terapii genowej w chorobie Alzheimera do tej pory były neurotrofiny (NT), które wspierają wzrost neuronów i aktywność synaptyczną, oraz apolipoproteina E (APOE).

Przeprowadzono kilka badań klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera z wykorzystaniem terapii genowej. W 2003 r. zakończono pierwsze w historii badanie terapii genowej ex vivo ukierunkowane na chorobę Alzheimera. Jego wyniki były punktem wyjścia dla kolejnych badań z wektorem wirusa związanego z adenowirusem kodującym gen NGF (czynnika wzrostu nerwów – białka, które wspiera przeżycie i funkcjonowanie neuronów cholinergicznych).

W 2010 r. zakończono badanie kliniczne, w którym pacjenci z łagodną do umiarkowanej postacią choroby Alzheimera otrzymywali śródmózgowe iniekcje adenowirusa AAV2 z genem NGF (CERE-110) do jądra podstawnego Meynerta (obszaru silnie dotkniętego chorobą Alzheimera). Niestety, nie zaobserwowano istotnego spowolnienia postępu choroby u pacjentów.

Obecnie trwa badanie kliniczne fazy I, które rozpoczęło się w 2022 r. (planowane zakończenie w 2027 r.). Jego celem jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji terapii genowej BDNF. BDNF to neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego, białko, które stymuluje produkcję, rozwój i przetrwanie neuronów, szczególnie w hipokampie, wpływając na pamięć, uczenie się oraz nastrój.

Jest to pierwsze badanie z udziałem ludzi. Ma sprawdzić, czy białko BDNF, podawane w sposób ciągły do mózgu za pomocą terapii genowej, spowolni lub zapobiegnie utracie komórek w mózgach osób z chorobą Alzheimera i łagodnymi zaburzeniami poznawczymi.

Innym ważnym celem molekularnym terapii genowej w chorobie Alzheimera jest APOE, a w szczególności wariant genu ε4 – najważniejszy genetyczny czynnik ryzyka sporadycznej choroby Alzheimera (SAD). Białko ApoE jest wykrywalne w blaszkach neurytycznych, a osoby z allelem APOEε4 mają również większe obciążenie blaszkami Aβ w mózgu.

W 2024 r. zakończono badanie kliniczne, w którym osobom z dwoma allelami APOE4 z chorobą Alzheimera podawano ochronny wariant genu APOE2. Wyniki były obiecujące. Zaobserwowano zależny od dawki i czasu wzrost stężenia APOE2 w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz spadek poziomu białka tau bez poważnych działań niepożądanych. Badanie to jest kontynuowane.

Zahamowanie kinazy

Innym kierunkiem w badaniach nad lekami w chorobie Alzheimera są inhibitory kinazy tyrozynowej. Zahamowanie aktywności tego enzymu może zatrzymać lub spowolnić patogenezę choroby Alzheimera poprzez wpływ na kilka mechanizmów molekularnych i komórkowych zaangażowanych w neurodegenerację.

Kinazy tyrozynowe pośredniczą w nieprawidłowej fosforylacji białka tau, zmniejszając w ten sposób agregację białka tau i uszkodzenia neuronów. Inhibitory kinaz mogą też hamować odpowiedź zapalną, chroniąc neurony.

Bada się w tej chwili dwie grupy inhibitorów: inhibitory kinazy, które przeciwdziałają neurotoksyczności wywoływanej przez białko tau i Aß (sarakatynib i nilotynib) oraz inhibitory kinazy, które przeciwdziałają neurozapaleniu (masytynib).

Margit Kossobudzka-Lipińska

Źródło: „Gazeta Lekarska” nr 4/2026